楔子：AR 還沒死透,但它的死法變了
如果你在 Day 2 早上連跑三個 session,會看到一件怪事。Hormone Receptor Signaling 場次裡,Chiu-Lien Hung(ITRI 工研院)秀出 ITRI-148——一個從 AR N-terminal domain 下手的 PROTAC,可以同時降解 full-length AR 跟 AR-V7 (AB#10376)。隔兩小時,Proximity-Induced Drug Discovery 1 場次,AstraZeneca 的 Antonio Ramos Montoya 報 AZD9750 搭配 capivasertib 的 combination data (AB#825),隔壁 Novartis 的 Marta Cortes Cros 報 JSB462 (就是原來 Arvinas 的 ARV-766 / Luxdegalutamide) (AB#3920),GSK 的 Anastasia Wyce 報 GSK5471713——號稱 best-in-class 的口服 AR degrader (AB#2429)。同一天,Novel Antitumor Agents 1 場次,UT Southwestern 的 Jianzhang Yang 放出一個叫做 DALTAC 的東西 (AB#2447),說他懶得降解 AR——他要把 AR 跟 p300 的物理接觸「錯線」,強迫它們以一個沒生產力的幾何構型待在一起,transcription 自然就停了。
三個場次,四種截然不同的 AR 修理術,共用一句默契:二代 antiandrogen (enzalutamide / darolutamide / apalutamide) 可以停下來等等了。AACR 2026 的 prostate 軸線,是一個「AR 被反覆宣告死亡又反覆復活」的故事。這篇我要寫的,不是 436 篇摘要的目錄,而是這些人到底為什麼這樣押注、他們為什麼又互相懷疑對方的賭注。
一、AR is dead, long live the AR
把 2026 的 AR-directed 管線攤開看,其實是一場「降解方式」的軍備競賽。
AstraZeneca 這次押得最大。AZD9750 (AB#825, AB#3697) 是一個 CRBN-based LBD PROTAC,Phase II 同時跑 capivasertib (AKT) 跟 saruparib (PARP1) 的 combo——這個時程線跟他們的 CAPItello-281 trial 邏輯一致:既然 PTEN-deficient mHSPC 病人已經在 capivasertib+abiraterone 拿到 rPFS benefit,下一步就換掉 abiraterone,改用更徹底的 AR 清除劑。這是一個很賭博的策略:當 abiraterone 已經是 cheap generic,你用一個新的 PROTAC 去取代它,必須有顯著 delta 才賣得出去。AstraZeneca 的 mechanistic PK/PD modeling paper (Ana Quiroga, AB#3697) 其實就是在回應這個質疑——他們用數學告訴審查委員為什麼 synergy 不是錯覺。
Novartis 的 JSB462 故事更有趣。這分子本來叫 ARV-766,是 Arvinas 的,Novartis 今年把它從 Arvinas 買斷、改名 Luxdegalutamide。Cortes Cros 的 AB#3920 把它跟 talazoparib (PARP)、everolimus (mTOR)、capivasertib 全部試了一輪 combo,某種意義上是在為 mHSPC 一線爭位置——跟 AZD9750 的 Phase III 正面對撞。
GSK5471713 (Wyce, AB#2429) 走的是純 potency 路線,針對已知的 LBD point mutations (H875Y, T878A) 跟 AR amplification,在 enzalutamide 失效後的 setting 做 monotherapy。ITRI-148 (Hung, AB#10376) 則從另一頭包抄——LBD mutation 不要緊,我打 NTD,順便把 AR-V7 的逃逸路徑封死。工研院用台灣錢押在這個靶點上,值得追。
最特別的是 JZY3032 (Yang, AB#2447)。它不降解 AR,不降解 p300,而是「讓它們錯位握手」。這在 medicinal chemistry 上是新概念——過去 PROTAC 是綁定 target + E3 ligase,molecular glue 是強化自然界的 interactome,DALTAC 則是破壞自然界的 interactome。如果這個機制可複製,以後所有 transcription factor / coactivator pair 都可以這樣打。袁醫師要注意的是:p300 本身也已經是 target——Samajdar 在 Targeted Protein Degradation 場次報了兩個 selective p300 degrader (AB#3111, AB#4354),刻意迴避 CBP 以減少 hematologic toxicity。AR-p300 軸線在 2026 會是繼 AR-LBD 之後最擁擠的戰場。
還有一個小插曲:Kimberley Beaumont 的 QED-203 (AB#2197) 打 TRPV6 這個 calcium channel,同時壓 AR。這個 dual-axis 看似冷門,但 TRPV6 在 enzalutamide-resistant PDX (HID-28) 還留得住活性,而且口服一天一次——它不跟 PROTAC 搶上市,它搶的是「所有 PROTAC 都失效之後」那個臨床空窗。TRPV6 過去以為是女性健康領域的 channel,突然被拉進 mCRPC,是今年管線裡比較 unexpected 的一個轉向。
順帶一個值得記住的名字:Tri Pham (AB#4488) 的 AUTOTAC——AR autophagy-targeting chimera,第二代 ATB-238 / ATB-239,走的不是 ubiquitin-proteasome,而是 autophagy-lysosome。當 CRBN-based PROTAC 面對 E3 ligase 突變、cereblon loss 造成的抗藥性時,autophagy 路徑會是逃生門。現在看起來像補充選項,三年後可能是主力。
二、Lineage Plasticity 研究年度爆量,但沒人同意是誰在駕駛
如果說 AR degrader 是臨床的賽道,lineage plasticity 是實驗室年度最熱的議題。NEPC / lineage-plasticity|DNPC]相關摘要超過 40 篇。問題是大家都指著不同的司機。
Wang Yuzhuo (UBC) 系列又進一步。他們那個 LTL331/331R PDX 模型——唯一一個能捕捉 adenocarcinoma → NEPC 縱向轉變的 PDX——被 Ace Mingchen Shi 拿來做 seven-stage scRNA-seq (AB#8318),結論是 RUNX1T1 這個轉錄因子出現在「transitional」階段的最早期,比經典 ASCL1 / FOXA2 早一大截,而且 overexpression 可以加速 NE transdifferentiation。這給了一個可藥物化的「早期警報」分子——如果臨床上能用 ctDNA 抓到 RUNX1T1 轉錄升高,也許可以在 NE 型態出現前就改變治療。
對照來看,Weill Cornell 的 Ekta Khurana 那條線(Chen Wong, AB#8039)不認同「NE 是主要分支」的敘事。他們把 CRPC 切成四個 epigenetic subtype:AR-dependent、NE、WNT、stem cell-like (SCL)。SCL 是 DNPC 最常見的亞型,driver 是 YAP/TAZ/TEAD + FOSL1 cooperativity。這跟 Bekir Cinar (AB#8619) 在 Novel Strategies to Reverse Drug Resistance 場次報的 YAP1/TEAD+NF-κB crosstalk 互相呼應——TED-347 在兩條 line 的人裡面都進了候選清單。換句話說:NEPC 只是 lineage plasticity 的一種結局,更常見的那種沒有 NE marker,但一樣 AR-negative,而且我們過去完全沒好藥打它。
還有幾個獨立的 driver 候選被丟出來,各自都很硬:
PIKfyve + FASN 雙殺 (Yang Zheng, AB#555):NEPC 活在 profoundly hypoxic niche,靠一個 lipid kinase PIKfyve 維持 lysosomal stress program。PIKfyve 抑制 + FASN 抑制在多個 NEPC PDX 都拿到 sustained regression。這個 combo 很可能短期內就會進 IIT。
TRIB2 (Jitender Monga, AB#1018):pseudokinase,enzalutamide 抗藥性與 NE 轉化的 regulator。他們用 structure-guided 做出 first-in-class TRIB2 inhibitor。pseudokinase 可做藥這點本身就值得記。
SIRT3 loss (Xiaochen Yu, AB#6903):粒線體 deacetylase,在 advanced PCa 表達下降。SIRT3 restoration 透過 MAT1A/MAT2A 調控 SAM pool,進而調整 one-carbon metabolism 跟 macrophage reprogramming。把代謝跟 epigenetic 重新連回去的故事。
BPTF-FOXA1 (Jianfei Qi, AB#6751):FOXA1 一直被當成 prostate 譜系的 “pioneer factor”,但 FOXA1 怎麼被拉到 AR enhancer 上,機制一直不明。Qi lab 證明 BPTF (NURF complex) 透過 bromodomain 綁住 FOXA1,再把 AR 拉進來。bromodomain inhibitor 可以瓦解這個結構。這替 BET inhibitor 在 prostate 的失敗提供了一個新的 rescue path——不打 BRD4,改打 BPTF。
最雄心的是 Hanbyul Cho (AB#1118) 的 unified single-cell atlas——整合 17 個 prostate scRNA-seq study、106 donor、756,000 cells。這不是新發現,而是新基礎設施。2026 之後 PCa 的 single-cell paper 可能都要回頭對這個 atlas。誰掌握 reference,誰就掌握解釋權。
這個章節的 open question 是真正 open 的:沒有人知道 RUNX1T1 / YAP-TAZ / PIKfyve / TRIB2 到底是因還是果,是不同 subtype 的各自 driver,還是一個更上游的 epigenetic switch 的下游 readout。2027 年可能會出現一篇大整合論文,但現在,每個 lab 都在搶著插旗。
三、PSMA 的下一幕:從 Lu-177 走到 α-emitter,再走到「動態 PSMA」
PSMA-theranostic 在 2024 VISION trial 之後本以為進入收割期,但 2026 AACR 的訊號是:賽局才剛開始。
先看放射同位素的升級。[225Ac]Ac-PSMA-617 跟 [177Lu]Lu-PSMA-617 頭對頭的 PDX 比較 (Tamara Hala, AB#4813),用的 PDX (CTG-2428 vs CTG-3537) 一個 PSMA+ 一個 PSMA-,刻意選了一對 Caucasian vs African American 的 donor,這個選擇本身就在回應臨床上的 PSMA expression heterogeneity。同一個場次,Peter Skingley (AB#2714) 報 [212Pb]Pb-ADVC001——用 10.6-hour half-life 的 lead-212 取代 actinium-225,理由是 Ac-225 decay chain 有太多 daughter nuclide 造成 off-target toxicity。212Pb-ADVC001 已經進 Phase I/II (NCT05720130)。如果 212Pb 能複製 Ac-225 的療效又避掉毒性,這會是 RLT 的第三代。
ATNM-400 (Sumit Mukherjee, AB#4754) 更有意思——這是新 target的首次揭露(摘要裡沒指名,只說 pan-tumor,且在 177Lu-PSMA-617-resistant prostate 也有效)。哪些病人是 Lu-PSMA 失效後的 candidate?這在臨床上是空白。ATNM-400 如果 target 可以承受,會是 PSMA 失效後的第二棒。
Bispecific ADC 進場了。Teddy Yang 的 PSMA + STEAP1 雙標靶 BsADC,搭 MMAE + topoisomerase-1 inhibitor 雙 payload (AB#1888)。在 heterogeneous xenograft(PSMA+/STEAP1−、PSMA−/STEAP1+、雙陽性混合)都有 durable regression——直接對應 clinical 上「PSMA 腫瘤異質性造成復發」的痛點。PSCA-targeted ADC (AB#1692) 跟 PSCA CAR-T (AB#8100) 也並列在同一個 trajectory:PSMA 不是唯一的抗原,也不該是唯一的載具。
Liquid biopsy 與 PSMA 的連接更精彩。Zoltan Simandi (AB#4349) 把 anti-PSMA 染色整合進 CELLSEARCH 平台,讓 PSMA expression 可以在 CTC 上連續追蹤——解決的正是 PSMA-PET 做不到的「frequent monitoring」。Nobuaki Matsubara (AB#6053) 報 AR + NE marker 在 CTC 上的 longitudinal dynamics,用 abiraterone treatment 的 cohort 看 phenotypic switch。這兩篇合在一起讀,就是一個新興臨床決策邏輯的雛形:CTC-PSMA 降 → 懷疑 NE 轉化 → CTC 上驗 NE marker → 改打 DLL3 ADC (XB773, Hennessy, AB#1591) 或重開 taxane。袁醫師在門診若有 mCRPC Lu-PSMA 後 progression 的病人,這個演算法值得腦內跑一遍。
四、Enzalutamide 的反思:失敗有一百種樣子,但沒一種是偶然
Kia Vaalavirta (AB#5103) 做了一個看似無聊但其實很誠實的實驗:darolutamide、enzalutamide、apalutamide 在 AR-overexpressing LNCaP 下到底誰比較好?結論是三個藥在 AR-high 下都被削弱——AR overexpression 本身就是 class effect 的共同敵人。這個實驗的價值是:它告訴 clinician「換另一個二代抗雄」在 AR-amplified 病人上多半是安慰劑。
更深的機制層面,Olivia Tonini (AB#1605) 證明 IL-6 會上調 CRPC 細胞中 glucocorticoid inactivation——也就是說 enzalutamide 抗藥的「GR 接管 AR target gene」現象,上游是 inflammation,下游是 11β-HSD2 失控。這是 inflammatory microenvironment → GR bypass 的一條完整機制線。
ORIC-944 (rinzimetostat) (Pankov, AB#4953; Junttila, AB#5125) 則從 PRC2 下手。概念很簡單:PRC2 / EZH2 活化跟 lineage plasticity 的 epigenetic reprogramming 綁在一起,把它關掉可以 restore ARPI response。rinzimetostat 是 allosteric EED inhibitor(跟現有的 SAM-competitive EZH2 inhibitor 機制正交),在 EZH2 MTase-resistant setting 還有效——這點非常關鍵,因為 tazemetostat 在 PCa 一直失敗。ORIC 搶的就是「第二代 PRC2 inhibitor」這個位置。
代謝層的答案來自 Min Zhang (AB#4910):PGK1 kinome CRISPR screen 跳出來,PGK1 inhibition 可以 re-sensitize 22Rv1 到 enzalutamide。Pablo Sanchis (AB#6636) 則在 bone metastatic niche 找到 ACAT1 / ketone body 代謝的依賴性,骨頭本來就是 ketogenic 環境,CRPC cell 在這裡學會吃 KB 求生。代謝驅動抗藥,抗藥又回頭改寫代謝——這個 loop 是 2026 的 recurring motif。
還有一個有趣的小驚喜:BAT (bipolar androgen therapy)。Rosalia Quezada Urban (AB#8235) 做 PDX single-cell,發現 BAT responder 跟 non-responder 的差別是 MYC target suppression + DNA damage response activation。Sam Denmeade 那條線被 validate 了。這個資料對臨床上選 BAT 病人有直接意義:如果未來有 MYC activity signature 可以分層,BAT 不再是 desperation 治療,而是可預測的 option。
五、黑人男性、CAG repeats 跟 13q12:disparities 被寫進分子生物學
過去十年,racial disparity 研究大部分停在 epidemiology 層次——African American 男性 PCa 發生率跟死亡率都高,大家都知道,然後呢?
2026 的不同在於,好幾條 independent line 開始把 disparity 當成生物學主軸,而不是 footnote。
Songqi Zhang (AB#1626) 用 CRISPR 做 LNCaP 等位基因置換,比較標準 AR 跟「minimal-length CAG repeat (≤17)」版本。這個短 polyQ 變異在 AA 人口約 10%,EA 幾乎沒有。結果 10Q AR 蛋白穩定性上升、對 antagonist 抗性變強、透過 LSD1 軸向驅動 metabolic reprogramming。這不是流行病學,這是直接在說:同一種藥在不同族群身上 intrinsically 不是同一種藥。
William Letsou (AB#2704) 用 All of Us Research Program 的 5,246 AA cases/controls 做 admixture mapping,找出 13q12(PCOTH / MIPEP 附近)的 non-contiguous haplotype pattern 在 AA 族群特別強化 PCa risk。這補上了傳統 GWAS 沒抓到的局部結構。
Tej Sharma (AB#1334) 報一個從 AA 病人身上建立的 de novo NEPC PDX/organoid model。De novo NEPC 本身就稀少(vs. treatment-induced),出現在 AA 病人、Gleason 4+3、PSA 只有 3.6、pT2N0——這個組合完全不合教科書。這顆 tumor 之後能不能成為族群特異性 preclinical model,是袁醫師這種同時看亞洲人跟想進 U.S. market 的醫師該盯的。
mHealth 那邊,Gaurav Kumar (AB#6697) 跟 SAFE-CaPS 這個 app 在 Black survivors 拿到可行性 data——用量很小 (n=9) 但 adherence 足夠寫下一個 R01。這不是研究 breakthrough,是個 infrastructure piece。
三條線合起來看,2026 給 disparity 領域一個重新定位的機會:不是「AA 病人需要額外關懷」,而是「AR pharmacology 在族群之間本質不同」。這個框架換掉之後,trial 設計、drug labeling、甚至 FDA approval 的 subgroup requirement 都會被重寫。Yunlin 的東亞 cohort 此時也該問自己同樣的問題——亞洲男性 CAG repeat 分布偏長(平均 22-23),AR transcriptional activity 相對低,這會不會解釋為什麼某些 ARPI 在亞洲 real-world 的 PFS 數字跟西方 trial 有 subtle 差異?沒人認真測過。這是個空白。
六、尾聲:2026 之後,袁醫師在門診會遇到的三件事
第一,AR PROTAC 進 Phase III 的那一年就是 abiraterone 下台的那一年。AZD9750、JSB462、GSK5471713 三個對撞,中間可能會出現一個意外的贏家。當它到 Yunlin 的時候(應該是健保給付之後 3-5 年),真正需要學的是 combination sequencing——跟 PARP、AKT、PRC2 的搭配。今年的 AZD9750 + capivasertib (AB#825) 跟 JSB462 + talazoparib (AB#3920) 是藍圖。
第二,臨床上會開始區分 NE-positive 跟 DNPC。雖然 2026 還在 preclinical,但 CTC-based lineage monitoring (AB#6053, AB#4349) 跟 RUNX1T1 ctDNA signature (潛在) 可能在三年內進 IIT。到那時,「mCRPC progression」這個單一診斷會拆成三到四個子類,每個走不同的下線治療。
第三,PSMA 失效後的治療。ATNM-400 (AB#4754)、Bispecific PSMA/STEAP1 BsADC (AB#1888)、DLL3 ADC (AB#1591)、212Pb-PSMA (AB#2714) 四條 line 正在填這個空白。哪條先進 NDA 目前真的看不出來。
袁醫師個人該看的兩三篇「雷達外」abstract
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AB#7679 (Pengju Gong) — CNTF governs exercise-induced myofibroblast reversion。運動為什麼對 PCa 有保護效應,大家一直只能 handwave。這篇在 TRAMP 模型裡找出 CNTF 這個 exercise-induced cytokine,可以逆轉 myofibroblast、促進 CD8+ T infiltration,甚至 synergize checkpoint blockade。對術後病人的「運動處方」有實證基礎。
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AB#4033 (Andrea Almeida) — Prostate cancer chronotherapy。EBRT 的時段(早上 vs 下午)跟 biochemical recurrence、EPIC 生活品質的關聯。CPDR 資料庫 339 位病人。如果這個 signal 是真的,雲林分院排 RT 的 schedule 就可以不用抽籤了。這在台灣健保環境還沒人做過。
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AB#8371 (Kate Livingston) — ABI1 as DNA-binding transcription regulator。以前當作 actin-cytoskeleton adaptor 的 ABI1,有一個隱藏的 homeodomain homology region 可以直接綁 DNA。在 PCa 是 tumor suppressor,在 breast cancer 變 oncogenic。這種「同一個蛋白,不同組織扮不同角色」的機制如果能被 dissect,對 urological oncology 的 cross-tumor 思考很有啟發。
三個不要錯過的場次
- Chromatin Architecture and Regulatory Landscapes (6 abstracts;包含 RUNX1T1 / BPTF / ABI1 / SYMPK / Hi-C enhancer mapping) — 今年 lineage plasticity 的 epigenetic driver 幾乎都擠在這一場。
- Proximity-Induced Drug Discovery 1 + Targeted Protein Degradation and Induced Proximity(兩場連看)— AR PROTAC / AUTOTAC / DALTAC / p300 degrader / PRC2 PROTAC 全部在這裡,比任何單一 pharma pipeline review 都要完整。
- Radiopharmaceutical Platforms for Theranostic Precision Oncology(5 abstracts)— 212Pb、225Ac 新 target、nanobody RDC、188Re-NIS。下一代 RLT 的全景圖。
AACR 2026 的 prostate 軸線,表面上是 AR degrader 軍備競賽、lineage plasticity 發散、PSMA 升級,但底下真正在發生的事是:這個病的分類系統正在重寫。2030 年的 mCRPC diagnosis 可能會長成「AR-active vs SCL vs NE」三分法,而不是現在的「hormone-sensitive vs castration-resistant」。2026 是那個重寫的起點。