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Drug Development at AACR 2026

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楔子:走廊裡的三場冷戰

如果 AACR 2026 的 prostate 軸線是一場「AR 修理術」的軍備競賽,那 drug development 軸線整體看起來更像冷戰——三條平行的戰線,互不承認對方是主戰場,但每一條都在搶同一批病人。

Day 1 下午你會同時遇到這三件事。在 Antibody-Drug Conjugates 2 場次,Dr. Li 那組報 DXC011 (AB#5522)——FRα 雙 payload ADC,Elahere 之後第一個正面挑戰 microtubule-only 老派的;隔壁廳 Proximity-Induced Drug Discovery 2,Roivant 那條線報 RCZY-690 (AB#5612),一個口服 kras-series|pan-RAS]-state molecular glue——目標直指剛被 FDA 催熟的 G12C/G12D 小分子陣營;再隔兩個廳,T Cell Engagers 1 場次的 Xilio 帶 XTX601 (AB#2937)——masked CLDN18.2 TCE,在 protease-rich TME 才解鎖,是 tarlatamab 撞上實體瘤 CRS 天花板之後的補丁。

三條線的共通敘事是:所有第一代已批准的東西(T-DXd、sacituzumab govitecan、enzalutamide、osimertinib、adagrasib)都在 2026 露出抗藥性的裂縫,而 preclinical pipeline 的回應不是 me-too,是把 modality 的基本單元拆解重組。ADC 的 payload 從單一變雙重,再變「payload 其實不是 cytotoxin,是 degrader」;TCE 從 CD3 一根柱子變成 CD3+CD28+TAA 的「三根柱子 + 遮罩」;degrader 的 E3 ligase 從 CRBN+VHL 兩個擴到「我們正在 screen 第 17 個」。

2026 不是單一 modality 的豐收年,是整張牌桌在同時翻牌。這篇的 300 篇 top-priority 抽樣裡,近六成是 ADC / TCE / degrader 三類擁擠到窒息的戰場,剩下四成是 radioconjugate、新小分子、novel E3 ligase 探索。下面按戰線寫,不按 taxonomy。

一、ADC 第三代:Trastuzumab deruxtecan 的影子在所有摘要裡

ADC 是今年 drug dev 裡最工業化的戰場——BCG 系列一條線就出 BCG018/026/029/037/039/040/041/044/045(這些是同一個 sponsor 的 linker-payload 平台跑不同 target);Sutro 一條線出 STRO-006/227,配 XpressCF+ 無細胞表達;WuXi 端出 WuXiTecan2 (AB#5965) ——一個 hydrophilic exatecan linker,直接 licensed out 給想做 dual-payload 的 downstream 廠家。這種「工具機」級的 infrastructure 釋出,說明一件事:T-DXd 的成功讓 DXd/exatecan 這條 linker-payload 變成 commodity,人人可打。

但 commodity 的另一面是「大家都撞上同一面牆」。AB#5300 (Diversity-oriented dpADC discovery) 直接點名這個現象:拿過 sacituzumab govitecan 的病人,後來換 T-DXd 反應變差,反過來也一樣——payload cross-resistance。payload 跨 ADC 傳染,靶點換了沒用。

2026 的 ADC 答卷就是雙 payload 或換 payload。

1a. dpADC(dual-payload ADC):正在變成標配

Sutro 把 HER2 雙 payload ADC (AB#4862) 秀出來——topoisomerase I 加 microtubule inhibitor,在 T-DXd resistant xenograft 還有效。CLIO-8221 (AB#4332) 更狠,直接 TOP1i + DDR(DNA damage response)inhibitor 同一個 antibody 上兩個 payload,對應的機制假設是「T-DXd 抗藥性大半來自 DDR 路徑上調」。Naliean 的 NL019 (AB#1585) 用 nanobody modular 平台做 TROP2/NECTIN4 雙靶雙 payload,這在 urothelial 對撞 EV (enfortumab vedotin) + sacituzumab 雙管線——以後可能一個藥打完兩件事。CTPH-08 (AB#5625) 在 FRα 上做 synergistic dual-payload,直接挑戰 Elahere 的 MTD 限制——mirvetuximab 最大的臨床痛點就是 ocular toxicity 卡住劑量,MTD 一抬,有效劑量空間才打得開。

dpADC 不再是 proof of concept,而是下一代 ADC 的預設架構。袁醫師要記住的重點是:當你未來在 mCRPC 病人身上看到「T-DXd-like ADC failed」的 note,不要自動跳到 CAR-T/TCE;先問「這病人拿的是單 payload 還是 dual」,下一線應該換 payload class,不是換靶點。

1b. DAC(degrader antibody conjugate):payload 本身是 degrader

這是更徹底的路線切換。ORM-1153 (AB#1535) 是 CD123-targeting ADC,但 payload 是 GSPT1 molecular glue degrader——AML 的 blast cell 內部不是被 DNA damage 殺,是被翻譯機器(GSPT1 即 eRF3a)降解掉。這個概念的臨床意義是:過去 AML 唯一的 ADC (gemtuzumab ozogamicin) 受限於 calicheamicin 的 hepatic VOD,拿 GSPT1 glue 當 payload 可以徹底換一條毒性譜。AB#510 做 IKZF1/3 degrader antibody conjugate 給 multiple myeloma,對應的臨床邏輯是 IMiD 抗藥性病人——當 lenalidomide/pomalidomide 失效(通常 2-3 年後必然發生),下一代 IKZF degrader 如果搭上 antibody 就能突破 PK 限制而繼續有效。AB#8340 這一篇直接回應 T-DXd resistant HER2+ cancer——trastuzumab 掛 BRD4 degrader (bromoseradeg) 當 payload,機制上徹底避開了「payload 靠 DNA damage」這條老路,也避掉了 ILD 這個 T-DXd 的臨床陰影。DAC-1522 (AB#3516) 在 TROP2 也做同樣的事,是 sacituzumab govitecan 的理論接班人。AB#3426 的 hydrophilicity-enhanced linker technology 是這整塊 DAC 工業化的關鍵配件:PROTAC 原本太 hydrophobic 做不成 stable conjugate,這類新 linker 釋出後才讓 DAC 的 CMC 跨過門檻。

DAC 其實是把 PROTAC 兩個最難的問題(poor permeability、systemic toxicity)外包給 antibody 來解決。antibody 把 degrader 送到特定細胞內、再裂解、再 hijack 細胞自己的 CRBN/VHL ligase。這個組合在 2024-2025 還是 concept,2026 就有超過十個分子走到 preclinical pivotal。EpiTAC (AB#2493) 又更進一步——雙特異 degrader,一隻手綁 cMET、一隻手綁 tissue-specific 的 degrading receptor,把 c-MET 從細胞外直接拉進 lysosome。這是 extracellular TPD,跟 LYTAC 同家族,但用的不是 lectin 而是受體本身——這個版本比 LYTAC 更 tissue-selective,因為 degrading receptor 的組織分布本身就是 gate。

1c. Bispecific ADC:tumor heterogeneity 的直接回應

這一類的邏輯最直觀:同一個腫瘤有 antigen heterogeneity → 一個 antibody 綁兩個 antigen 就少一條逃生門。AB#1888(PSMA × STEAP1 bispecific dual-payload ADC 給 mCRPC)可以當教科書案例——勾上 MMAE + topo-1,覆蓋 PSMA+STEAP1−、PSMA−STEAP1+、double positive 三個亞群。AB#6654 (CEACAM5 × CDH17) 直接打 95% 以上的 CRC/胃癌/膽管癌,因為這兩個 antigen 在 GI tract 幾乎強制 co-express。BCG045 (AB#4986) 用 TROP2 × MUC1——邏輯是 galectin-3 bridge MUC1 會誘導 TROP2 上調,兩個綁一起就等於綁了一對會互相正反饋的 antigen pair。BCG026 (AB#4917) 最特別——FAP × GPC1,同時打 stromal 跟 tumor,這在 PDAC 這種 desmoplastic stroma 厚到 ADC 穿不透的病上是對的思路。

1d. 非 DXd 的 payload 突破:Amanitin、CHK1i、phosphonate

有幾個很值得留意的 payload 抬頭。HDP-103 (AB#3860) 是 anti-PSMA ATAC(amanitin-based ADC)——amanitin 抑制 RNA polymerase II,對 quiescent cell 也有活性,且無已知 resistance mechanism。這對 mCRPC 的 dormant cell population 特別有意義。AB#3153 報 first-in-class CHK1 inhibitor ADC,直接攻擊 replication stress 依賴的 cancer cell——TOP1 資遣後的接班人。AB#3802 最創意:phosphonate-ADC,不直接殺 tumor,而是把 phosphoantigen 送進細胞,inside-out 活化 butyrophilin,把 γδ T cell 拉過來——用 ADC 的殼做 immunostimulatory 用途,這幾乎是 ADC 跟 TCE 的 hybrid thinking。

一個值得袁醫師盯的 bladder 專屬故事:PF-08052667 (AB#4344) 是非肌肉侵犯性 bladder cancer 的 intravesical ADC——完全不是全身給藥,直接膀胱內灌注。這對 BCG-refractory NMIBC 是全新路線,臨床最終會跟 nadofaragene 搶 niche。

二、TCE 走向實體瘤:三種打法,一個共同敵人叫 CRS

TCE 這條戰線的所有玩家都在跟同一件事打仗——把 CD3 engagement 的 ceiling 抬高。CRS、on-target off-tumor 毒性、TIL exhaustion,三個聯手在血癌好壓、在實體瘤會把整個治療窗口關掉。2026 preclinical 的主流解法分三類,互相覬覦對方的病人。

2a. 條件式活化(masked / protease-cleavable / pH-dependent)

XTX601 (AB#2937, Xilio 的 ATACR 平台) 把 anti-CLDN18.2 binding 用 masking peptide 遮住,只有在 tumor-associated protease 切斷後才開啟——血中失活、腫瘤中活化。CT-202 (AB#4035) 換另一套機制:pH-dependent Nectin-4 × CD3 TCE,只在 acidic TME 下結合——Nectin-4 在正常 keratinocyte 表達高,EV 的皮膚毒性就是這樣來的,pH 閘門直接關掉表皮反應。AB#6022 用 VHH nanobody masking 做 conditionally active CDH17 TCE。AB#3744 做 dual-targeting conditional TCE,兩個 antigen 同時出現才活化,本質是 AND-gate。這些分子的共通 operating principle 是:在 tumor-restricted 的物理/化學 condition 之前,分子就當不存在。

2b. 第二訊號加進去:CD28 或 CD2 成為標配

FPE021 (AB#5542) 是 CD3 × CD28 × CDH17 trispecific。AB#3289 的 CD8-biased CDH17 TCE 也把 CD28 塞進來。Xencor 的 XmAb808 (AB#2540) 把 B7H3-targeted CD28 bispecific 跟既有 TCE 搭 combo——專門用來解 TCE 單打的 T cell exhaustion。前列腺癌專屬的 AB#5701 是 CD3×CD28×STEAP1 三特異,打 mCRPC 那種「immune desert」背景。1324 (switch-DARPin TCE) 更是直接把 CD2 costimulation 做進 TAA AND-gate 結構。MD Anderson 那篇 AB#7400(CD2 corolla formation)給這整個趨勢鋪了 mechanistic foundation——CD2 在 TCR synapse 形成 corolla structure,是 CD28 之外第二條可操作軸。

這一整條 modality shift 反映臨床經驗:tarlatamab 雖然在 SCLC 拿到 approval,但 response 不持久,關鍵瓶頸是 T cell 後繼無力——只給 CD3 signal 等於給了一次 TCR engagement 就完,沒有 CD28 的 PI3K/Akt 共刺激,T cell 很快進入 exhaustion 或 apoptosis。CD28 或 CD2 第二訊號不是「加分」,是把 TCE 從急性打擊變持續 effector的必要條件。另一條更直接的路線是 AB#3488 的 cleavable IL-10-TCE:在 anti-tumor arm 上接一個可裂解的 IL-10,IL-10R 偏好表達在 antigen-specific T cell,拿 IL-10 當內建的 anti-exhaustion 補劑——這是把 cytokine therapy 內建進 TCE 結構的罕見嘗試。AB#254 跟 AB#1292 用另一個思路:PD-1/IL-2 融合蛋白,在 TME 才釋放 IL-2,邏輯類似但骨架不同。

2c. 擴大 T cell 類型:跳開 Treg、找 MAIT、找 γδ

傳統 CD3 TCE 把所有 T cell 一視同仁打,包括 Treg——後者反而抑制 cytotoxicity。MAIT engagers (AB#2332) 繞過 Treg,專門綁 MAIT cell 的 TCR。CD8-selective TCE (AB#3289) 走另一條路,只打 CD8+。而最有趣的是 AB#3802 的 phosphonate ADC——技術上是 ADC,effector 卻是 Vγ9Vδ2 γδ T cell,跳過 MHC restriction 整件事。

這三類的 overlap 是:未來實體瘤 TCE 的標準結構很可能長成「masked + TAA1 + TAA2 + CD3-low-affinity + CD28」五軸分子。聽起來像 science fiction,但 FPE021、XmAb808、XTX601、1324 都已經各自把兩三個軸組起來了。再過兩代就會合體。

2d. pMHC-TCR 模仿的 TCE:targeting 擴張到 intracellular

以前 TCE 只能打 cell-surface antigen,但 tumor-specific mutation 九成以上在 intracellular protein。pMHC-targeting TCE 是破口。CBX-663 (AB#2455) 是 first-in-class TCR-mimetic TCE 瞄準 TERT peptide-HLA-A2 complex——TERT 幾乎所有 cancer 都表達、正常 somatic cell 幾乎不表達,但過去做不出抗體。CLSP-5282 (AB#7351) 走 KRAS G12V peptide × HLA-A03:01,這是第一個 pMHC-targeting 的 KRAS-mutant-specific TCE。DS-2243a (AB#691) 對 NY-ESO × HLA-A02。AB#1900 (GSK) 把這整塊 pMHC target space 的 engineering 方法論攤開講。

對袁醫師來說,這條線的意義是:MAGE-A4、NY-ESO、TERT 這些 cancer testis antigen 過去只有 TCR-T 能玩,門檻極高;現在做成 TCE 就變成 off-the-shelf,而且 bispecific 可以搭 CD8/CD28 共刺激。TCR-T 的商業模式會被擠到牆角。

三、Degrader 第二輪:E3 ligase 清單從 CRBN+VHL 擴到幾十個

2020 年第一代 PROTAC 進臨床時,能用的 E3 ligase 就 CRBN 跟 VHL 兩個。到 2026,這清單終於開始擴張——而且不是一個一個慢慢加,是工業化擴張。

AB#5711 直接把「novel E3 ligase discovery」當成題目:篩 600 個人類 E3 ligase 組成分找可 ligand 化的新 scaffold。AB#7440 (HiBIT Bio) 甚至跳出 E3 框架,改用 E2 ubiquitin-conjugating enzyme 做 recruitment engine——when E3 access is limiting, E2 works。這整個概念在 2025 還被當成實驗室自 high,2026 已經有 first-in-class bifunctional platform 的 preclinical data。AB#6152 做 non-CRBN molecular glue 的 E3 ligase deconvolution——他們 screen 5000 分子,不預設 E3 是誰,用 multi-omics 反推。這個方法論如果跑通,等於每個 glue 都自帶「我綁的是哪個 E3」的答案。AB#6513 (Proximity-Induced Drug Discovery 2) 用 CRBN-focused DEL library 加 computational 做 rational glue discovery——把 molecular glue 從「偶然發現」變成 design-driven。

為什麼這件事重要?因為第一代 CRBN-based PROTAC/glue 已經在臨床看到cereblon loss造成的抗藥性,而所有 IMiD、所有 GSPT1 degrader、所有 BCL6 glue 都走 CRBN。一旦 CRBN down,整班藥物一起失效。擴 E3 ligase 是唯一出路。

3a. Target 擴張:SMARCA2 / ARID1B / KAT6A / EP300 / CCNE1 / BRAF / ALK / AURKA / EGFR / AR / KRAS

Degrader 打進去的標靶清單這次很有意思:

  • SMARCA2 degrader (ZMS-4426, AB#3837 / AB#3522):synthetic lethal with SMARCA4-deficient cancer,這一對 paralog dependency 是 TPD 最經典的 use case。AB#3522 做到一個月 IV 給一次的 PK 屬性,這是 degrader 第一次接近傳統 biologics 的給藥間隔。
  • ARID1B degrader (AB#7287):ARID1A-mutant 癌(子宮內膜、卵巢、胃)的 synthetic lethal。過去被認為 undruggable,因為 ARID1B 沒有 enzymatic pocket——TPD 不用 pocket,這是 degrader 的結構性優勢。
  • KAT6A degrader (PRT13722, AB#7335):KAT6A-amplified ER+/HER2- breast cancer。既有 inhibitor 因為不分 KAT6A/B 連帶打掉正常 hematopoiesis,degrader 走 KAT6B-sparing 路線,解 neutropenia 的劑量限制。
  • p300 selective degrader(AB#3111, AB#4354):CBP-mutant 跟 AR+ prostate 雙用途。90% sequence identity 的 paralog 用 occupancy-based inhibitor 根本分不開,degrader 靠 ternary complex geometry 差異就能拉開。
  • CCNE1 molecular glue degrader (AB#6953):CCNE1 本身沒 pocket、沒 enzyme activity。用 molecular glue 讓 CRBN 綁上 non-G-loop degron,不影響 CDK2 binding——這是 2026 結構生物學最精采的一篇。
  • EP300 ML-driven glue (AB#6009):machine learning + structure-guided,強調 EP300/CBP 的細微差異會被 ternary complex 放大——這是 TPD 相對 inhibitor 的理論優勢第一次被 operationalize。
  • PRC2 degrader (HY809382, AB#6058 / AB#5793):explicitly 宣稱能克服 tazemetostat-resistant EZH2 突變,直接衝著 ORIC-944 跟 Epizyme 殘存管線去。
  • pan-KRAS CRBN degrader (AB#4386):G12D/G12V/G12C 全包,DC50 < 1 nM,這是 RAS degrader 第一次在 preclinical 接近 small molecule inhibitor 的 potency。
  • pan-BRAF degrader (NRX-0305, AB#4960):CNS-penetrant,打 melanoma brain met + pediatric glioma。
  • ALK molecular glue (TRI-611, AB#5026):brain-penetrant,對所有 TKI-resistant ALK mutant 有效,因為走 CRBN neosurface 而不是 active site。
  • AURKA-MYC dual degrader (XNW34017, AB#2228):把 AURKA 的 scaffolding function(穩定 MYC)一起拔掉——AURKA inhibitor 歷代臨床失敗,主因就是只擋 kinase 卻留下 scaffold。
  • EGFR mutant-selective degrader(SC3613, SC3499, HJ-004; AB#76, AB#1075, AB#890):osimertinib 失效後的接班人,all claim brain penetrance 跟 WT-sparing。這三篇疊起來看就知道 osimertinib resistance 的市場有多擁擠。
  • AR_ON degrader (FX-111, AB#6106):hormone-bound 的 AR 才打,這在 mCRPC 的 high intratumoral androgen setting 才剛好選到 pathological conformation——概念精緻,臨床還要證明 therapeutic window。搭配 ITRI-148 (AR-NTD, AB#10376) 跟 JSB462、GSK5471713(見 prostate 章節)形成 AR degrader 的完整棋盤。

3b. 紀實性的一條線:degrader 開始要 chemical matter,不只要 biology

2020 年的 PROTAC paper 多半只報 DC50、degradation 時程,然後說「這是 proof of concept」。2026 的 degrader 摘要已經在報once-a-month IV dosing(AB#3522)、CNS penetration ratio(AB#4960 / AB#5026)、口服生物可用率 > 50%、人 PK projection(AB#7335)、乃至 DC50 < 1 nM(AB#4386 pan-KRAS)。這個從「學術 degrader」到「drug-like degrader」的轉變,是這個 modality 進入成熟期的訊號。另外值得記住的一個方法學細節:AB#354 (Proteome-wide CETSA) 跟 AB#8431 (capillary immunoassay) 這類 target engagement 工具的成熟,讓 degrader 不再只能靠 western blot 報 DC50——2026 的 selectivity claim 有 proteome-wide 的證據支撐,這個 bar 之後寫的 paper 會被檢驗。AB#4667 把 organoid screening 整合進 degrader 評估,也是朝同方向推。

3c. Molecular glue 跟 DALTAC:PROTAC 概念再破一次

PROTAC 基本邏輯是「連接兩個既存 binder」。2026 的前沿在不需要 linker:

  • Molecular glue(定義上就是小分子直接誘導 E3 + target 之間的 neosurface)今年多到不用細數——CCNE1 glue (AB#6953)、ARNT glue (NEO-811, AB#7268)、ALK glue (TRI-611)、CDK2 glue (PLX-66140, AB#1132)、BCL6 glue (LY4584180, AB#464)、GSPT1/ZFP91 dual glue (CXB-7138, AB#5939)、β-catenin glue (Coltac, AB#5890)——都是 2026 preclinical 候選。glue 的 CMC 比 PROTAC 簡單一個數量級(通常 MW 小 2-3 倍、口服好、藥性接近 small molecule),長期看會吃掉 PROTAC 一半 pipeline。
  • DALTAC (domain-altering chimera; JZY3032, AB#2447):今年最具概念突破的分子之一。不降解 AR,也不降解 p300,而是強迫兩者以 non-productive geometry 結合——讓它們「錯位握手」,轉錄自然停擺。這個機制的意義在於:以後所有 TF-coactivator pair、kinase-scaffold pair、receptor-adapter pair 都可以照這個邏輯打。PROTAC 打的是「消失」,DALTAC 打的是「錯位」。

3d. KRAS 的擁擠戰場:ON-state / OFF-state / pan-RAS / glue / degrader

2026 的 KRAS 戰場可以獨立成一章。Roivant 系的 RCZY-690 (AB#5612, pan-RAS ON glue) / RCZY-698 (AB#5278, G12V ON reversible) / RCZY-869 (AB#5765, G12D covalent ON) 三兄弟撐場;Verastem 的 VS-7375 (AB#7162, G12D dual ON/OFF);BBO-11818 (AB#7779, pan-KRAS non-covalent ON/OFF);Insilico Medicine 的 ISM6166 (AB#2711, generative AI-discovered pan-KRAS);D3S-003 (AB#3397, orally bioavailable G12D dual-state);CGT1263 (AB#1610, ON/OFF with HRAS selectivity);ABSK211 (AB#5299, pan-KRAS);PBI-381 (AB#143, G12D PROTAC);pan-KRAS degrader (AB#4386);HEC228032 (AB#3398, pan-RAS ON glue)。至少十條獨立 pipeline 擠在同一個口袋。每家都自稱「best-in-class potential」——但市場最終大概只容得下兩三個。袁醫師在 PDAC / CRC 門診未來兩年會親眼看到這群藥物誰先進 NDA。

四、Radioconjugate:PSMA 之後的 next-gen payload

Radioconjugate 在這份 top-300 裡只有寥寥幾篇(因為 axis filter 偏 small molecule + biologics),但 prostate 章節已經展開過主軸(212Pb-ADVC001、ATNM-400、225Ac-PSMA 頭對頭)。這裡補兩個 drug-dev 視角的亮點:

  • AB#2075 的 ⁶⁴Cu-RAX301 是 next-gen PSMA PET tracer——從 ⁶⁸Ga 換成 ⁶⁴Cu,half-life 從 68 min 拉到 12.7 hr,意味 satellite imaging center 不用 on-site cyclotron 也做得到 PSMA-PET,這在偏鄉臨床 deployment 的意義大過準確度的邊際提升。
  • AB#3860 的 HDP-103(amanitin-PSMA ATAC,非 RDC)其實是 RDC 的正交 alternative:用 RNA pol II 抑制取代 α-emitter decay daughter 的 off-target chain。某種意義上在回應 225Ac 的毒性痛點——當 radiopharmaceutical 被質疑 daughter nuclide 問題時,amatoxin-based ATAC 就是一個「非放射」的答案。

真正的 radioconjugate 熱度在 Radiopharmaceutical Platforms 場次(prostate 章節提過的 5 abstracts),這裡不重複。一個跨軸觀察:2026 的 RDC 開始跟 ADC 同台競技——HDP-103 跟 212Pb-PSMA 在 mCRPC 病人身上的選擇,未來臨床會是「你要 cold chain logistics(放射同位素半衰期幾小時到十幾小時)還是 antibody supply chain(冷鏈可但穩定)」的務實決定,不只是療效比較。台灣健保環境下,雲林分院這種非核醫中心的小型醫院,ADC 路線會比 RDC 容易 deploy——這是系統層面的制約,不是 efficacy 問題。

五、小分子沒死:KRAS 之後還有什麼可打

所有人都在講 ADC / TCE / degrader,好像傳統小分子 inhibitor 變夕陽產業。Novel Antitumor Agents 1/2/3 場次(45 篇)證實這不是事實——只是題目換了:

  • Werner helicase (WRN) — ETX-880 (AB#2587)、novel WRN (AB#5327):MSI-H 的 synthetic lethal。ICI 失效後的 MSI-H 病人要往哪去,這就是答案。
  • p53 Y220C reactivator — SY-14556 (AB#3520):PC14586 (rezatapopt) 的後繼者,這個 hot-spot mutation 佔全部 solid tumor 的 ~1%,rare 但可定向。
  • YTHDC1 inhibitor (AB#7362):MYC-driven cancer 的 m6A 機器擋住。MYC 一直 undruggable,YTHDC1 是新的 surrogate。
  • PARG inhibitor (QLS1403, AB#5774):HRD cancer 的 PARP inhibitor 之外第二條 synthetic lethal 軸。
  • KIF18A inhibitor (QLS1303, AB#5672):chromosomal instability (CIN+) cancer 的 vulnerability。Amgen 之前的 KIF18A 戰場現在多了中國 biotech 玩家。
  • RAD51 inhibitor (AB#3825):HR-proficient cancer——跟 PARP 抑制劑完全相反方向的 HRR 操作。
  • Cbl-b inhibitor (ISM3830, AB#3010):T cell 的 intrinsic checkpoint,跟 PD-(L)1 正交。
  • NAMPT inhibitor 三篇(AB#2502、AB#3026、AB#3365):NAD+ metabolism 的第二次復活,這次跟 RAS inhibitor combo 作為敏感化劑。
  • TRIB2 inhibitor (AB#1018):第一篇 TRIB2 pseudokinase first-in-class inhibitor,對應 enzalutamide-resistant NEPC——見 prostate 章節。

這整個類別的共通點是:靶點都是過去被認為 undruggable 或 underdrugged 的 scaffold/pseudokinase/metabolic enzyme。小分子 inhibitor 的存活策略已經變了——不跟 ADC 搶 HER2/TROP2,不跟 degrader 搶 BRD4/AR,而是往以前連 biochem assay 都難做的 target 靠。這是 medicinal chemistry 在 proximity-induced drug discovery 崛起之後的自救路線。

六、尾聲:三個要盯的公司、兩三個不該錯過的場次

當 300 篇摘要濃縮到必須挑人,以下三個團隊的 2026 pipeline 值得袁醫師記住:

  1. Xilio / Xencor / CytomX 這一派 masked biologics 玩家。代表作 XTX601 (AB#2937)、XmAb808 (AB#2540)、ATACR 平台。邏輯:TCE 進實體瘤的唯一出路是 conditional activation,這個平台誰先 approved,誰就定義下一代 bispecific 的基本結構。

  2. Novartis / AstraZeneca / GSK 三家 pharma 的 AR degrader 正面衝突。JSB462 (AB#3920, Novartis from Arvinas)、AZD9750 (AB#825, AstraZeneca)、GSK5471713 (AB#2429, GSK)。2027-2028 的 mHSPC/mCRPC 一線會從這三個分子之中誕生一個,abiraterone 的千億美元市場會被重洗。Arvinas 被 Novartis 撿走是 2025 末的 M&A,AACR 2026 是這場整合後的第一次正面 readout。

  3. Roivant / Revolution Medicines / Mirati(現 BMS)系的 RAS 梯隊。RCZY-690/698/869 (AB#5612/5278/5765)、VS-7375 (AB#7162)、pan-KRAS PROTAC (AB#4386)。KRAS G12D 是下一個 FDA approval 熱區,誰先到 NCT 突破誰拿整個 PDAC/CRC 市場。

還有幾個值得單獨盯的小選手:HiBIT Bio(E2 ligase platform, AB#7440,方法論層面的 wildcard)、Seed Therapeutics(RBM39 degrader 已進 NCT07197554, AB#6129)、Naliean Therapeutics(NanoOne nanobody ADC 平台, AB#1585)——這三家如果有 strategic partner 進場,2027 pipeline 會長出驚喜。

兩三個不該錯過的場次

  • Proximity-Induced Drug Discovery 1 + 2(共 40 篇)+ Targeted Protein Degradation and Induced Proximity(18 篇)三場連看。這就是 2026 的 degrader 全貌,從新 E3 ligase 探索到 once-a-month SMARCA2、從 AR_ON selective 到 pan-RAS glue,應有盡有。如果時間只夠聽一個 session,選 Proximity 2——ARID1B、CCNE1、EP300-ML degrader 三篇集中在這裡。

  • T Cell Engagers 1 + 2 / ADC(共 46 篇,兩場合併看)。conditional activation、CD28 co-stim、pMHC-TCR mimetic TCE、masked TCE 的 best-of 都在這裡。

  • Antibody-Drug Conjugates and Linker Engineering 1-4(80 篇)。這是整個 ADC 工業化基礎設施的同步更新——linker chemistry、site-specific conjugation、dual-payload platform、DAC、BsADC 的最新 readout。對想在臨床跑 ADC IIT 的人,這四場比任何 pharma pipeline review 都準。

  • Novel Antitumor Agents 1/2/3(45 篇)。小分子活著的證據。MSI-H WRN、p53 Y220C、YTHDC1、KIF18A、PARG、Cbl-b——如果 ADC/degrader 給不了答案,這裡有。

AACR 2026 的 drug development 軸線,底下在發生的真正事件不是某個 modality 獨大,而是每個 modality 都在被自己的下一代所取代:單 payload ADC 變 dpADC 再變 DAC;CD3 TCE 變 CD3+CD28+TAA+mask 五軸;CRBN PROTAC 變 E2-based bifunctional;pan-RAS inhibitor 變 pan-RAS glue。這個「modality 版本號同步跳級」的現象,是 2026 最值得記住的 meta-pattern。當一個病人在 2030 年門診進來,選藥的 decision tree 會比 2024 年長出三倍——袁醫師要準備的不是記住某一個藥,而是那棵決策樹的整體拓撲。

關係圖譜