楔子：3+3 被正式送進博物館的那一年
如果你在 AACR 2026 的 Phase 0 / First-in-Human 場次裡連跑三天，你會發現一個很安靜但很決絕的轉折：3+3 設計已經不是 FIH 的預設答案了。
把 260 篇 FIH 相關摘要攤開，在真正掛「First-in-Human Phase I」標題的核心場次，超過一半的 dose escalation 走 Bayesian Optimal Interval (BOIN)、modified Toxicity Probability Interval (mTPI-2)、keyboard design，甚至加上 accelerated titration 前段 + backfilling 後段。ANS03 (Shengxiang Ren, AB#11212) 的 ROS1/TRK 第二代 TKI 用 BOIN，SGR-3515 (Lheureux, AB#9769) 的 Wee1/Myt1 dual inhibitor 用 BOIN，JS212 (Wei Su, AB#10132) 的 EGFR/HER3 BsADC 用 accelerated titration + BOIN 混合，NST-628 (Tarhini, AB#10221) 的 pan-RAF-MEK molecular glue 也是 BOIN + accelerated titration，BAY2862789 DGKα (Gadgeel, AB#10693) 乾脆用 keyboard design。225Ac-DOTA-daratumumab (Goldsmith, AB#11064) 這種超高風險 alpha-emitter 也選了 BOIN——過去這種試驗 sponsor 會被監管逼著用最保守的 3+3，現在反而是用最現代的 model-based design 才通得過 FDA pre-IND meeting。
真正還在跑純 3+3 的，大部分是：(a) 亞洲起家的 sponsor（中國的 HRS-6209 AB#10088、ACE-106 AB#10592、LP-118 AB#9636、EVM16 AB#10381、SYN608 AB#9905 幾乎都是 3+3）；(b) academic IIT（M3T01 anti-FasL AB#10510、IRE + mitazalimab AB#9847）；(c) 早期可行性/pilot 試驗（microdevice 類）。這不是偶然——西方 big pharma 已經有 QSP/PBPK 先做 model-informed dose prediction（GenSci139/140 的 PBPK-QSP AB#9721 / AB#9872、AMP01 的 QSP AB#11042、TAK-280 的 COBRA QSP AB#2255、D3S-003 的 allometric scaling AB#3548 就是這個路徑的典範），MTD 不再是靠「加到有人掛點」找出來的數字，是算出來之後再用 BOIN 去驗證。3+3 沒有被 ban，但它變成了「沒錢做 PBPK 的人才用」的 fallback。這個轉折比任何單一新藥都更值得袁醫師留意：FIH 的語言正在換掉，知道誰用哪個 design 幾乎可以反推 sponsor 的工程成熟度。
同一批場次還有一個患者視角的楔子——Kirstin Spencer 的 AB#13068 把 backfilling（在較低安全劑量額外 enroll 病人）從技術議題拉成 patient advocacy 議題。過去 backfilling 是 biostatistician 的內部溝通，2026 它被寫成「病人對 dose-finding innovation 的期望」——意味著 patient advocacy 已經介入早期試驗設計。這件事 2028 之後會變成 IRB 的實質 review point。
一、該誰死的死了：FIH 管線年度退場名單
「死了」在 AACR 展板上從來不會被大聲說。你只能靠兩個線索找：(1) 某個分子類別有新一代登場，理由寫的是「克服 dose-limiting X 毒性」；(2) 誰沒回來發 follow-up data。
2026 最明顯的例子在 MCL-1 抑制劑這條線。Raffaele Colombo 的 AB#2376 在 Proximity-Induced Drug Discovery 1 場次開門見山地寫：「Although several MCL-1 inhibitors have entered clinical development, many were discontinued due to dose-limiting cardiac toxicity.」整個 MCL-1 小分子抑制劑世代等於被正式除名，現在 first-in-class 是cardiosafe MCL-1 degrader——靠 heterobifunctional 的 E3 ligase 偶聯把 MCL-1 選擇性降解，避開心肌受器。2026 之後 MCL-1 的故事線不在 inhibitor 而在 degrader。
另一條被默默汰除的是傳統 pan-PARP。AZD4956（AstraZeneca 的 POLθ inhibitor, AB#3064 / AB#1940）跟 saruparib (AB#3963) 的 PARP1-selective 路線、EIK1004 的 CNS-penetrant PARP1 (Gandhi, AB#9865)、ACE-106（Taiwan Kuo-Long Yu, AB#10592）、以及 SYN608 PARG inhibitor (AB#9905)、SYN818 POLQ (AB#9909) 幾乎全部在同一段文字寫：「approved nonselective PARPi are associated with significant hematologic toxicities」。olaparib / niraparib / talazoparib 沒有被拿掉市場，但新管線沒有人再做 pan-PARP——大家都在做 PARP1-selective 或 synthetic-lethal partner (POLθ / POLQ / PARG)。這意味著 2028-2030 新 label 多半會是「PARP1-specific」或「HRR-selective」的二代藥，第一代 pan-PARP 只剩既有 label 的 life-cycle management。
還有一個相對冷門但很明確的斷點：first-generation FAP-targeting radioligand。LY4337713（Ulaner, AB#10123）的 FiREBOLT 試驗 background 明確講：「first-generation FAP-targeting therapeutic radioligands have been limited by rapid tumor washout」——2022-2024 那一批 FAP 理論上可以 pan-cancer，實際上清得太快，療效過不去。LY4337713 是靠新的 retention chemistry 把 tumor residence 撐到 144 小時以上。這是 RLT 領域第一次公開承認前代 FAP 是失敗的，同時宣告第二代已經接棒。
真正還沒寫墓誌銘、但呼吸變弱的是高劑量全身 rhIL-12。Kenney 的 SON-1010 (AB#10536) 背景寫了一句很誠實的話：「clinical studies of rhIL-12 at the MTD of 500 ng/kg have failed to show adequate benefit」。SON-1010（albumin-binding scFv fusion）、KGX101 (Lu Si, AB#10358) 的 prodrug masked IL-12、ANK-101 tolododekin alfa (Lassoued, AB#10416) 的 aluminum-anchored 版本、LYC001 的 lymph-node-targeted hierarchical assembly (Zeng, AB#9780)——四個 sponsor 四種完全不同的工程手法，共同目標都是「怎麼把 IL-12 從全身毒性的泥沼裡抽出來」。rhIL-12 本體已經實質下架，這塊位置在 2027 應該會有一個贏家。
二、Crowded 到尷尬的撞擊：FIH 同一年撞到同一個靶的五個 sponsor
EGFR × HER3 BsADC 是 2026 最擁擠的 FIH 戰場。JS212 (Su, AB#10132 / Zhong, AB#3469)、JNJ-95437446 (AB#11220，amivantamab backbone)、HDM2024 (AB#895)、CS5007 (AB#2307)——光 AACR 這一場就四個，而且全部走 exatecan / topo-1 payload。JS212 已經跑到 dose expansion，RP2D 可能先鎖定，但後面三個有機會靠更好的 DAR、更差異化的 linker 切進不同 subset。這種「同一個 target × 同一個 payload × 四家同時打」的局面，臨床上真正的贏家會是先寫出 biomarker 篩選邏輯的那一家——NRG1 level、HER3 internalization efficiency、EGFR/HER3 ratio，這三個變數誰先 publish 誰先佔住 label。
EGFR × cMET 擁擠程度不遑多讓。TAVO412（anti-EGFR/cMET/VEGF multispecific, Chiu AB#10261）、VBC101（EGFR × cMET ADC, Lakhani AB#10356）、加上 lung 章已經提過的 ALK101sc / ACR335 / LUA005。TAVO412 靠 VEGF 第三臂差異化——EGFR/cMET 雙靶之外再把 VEGF 吸乾；VBC101 用 exatecan payload + DAR 4 差異化 amivantamab 的 bispecific antibody。兩條路對撞在 MARIPOSA 之後的 2L EGFR-mutant NSCLC。
pan-KRAS / RAS(ON) 的 FIH 是 2026 最有故事性的撞擊。BPI-572270（Lan, AB#10515）跟 SHR-RAS001 (AB#11215，lung 章已提) 都是 cyclophilin A-dependent RAS(ON) multi-inhibitor——幾乎就是 Revolution Medicines daraxonrasib (RMC-6236) 的中國 follower。daraxonrasib 自己在 RASolve 301 (AB#10387) 已經推到 Phase III 對 docetaxel，在 1L pancreatic (AB#10234 / AB#11041) 做 monotherapy + chemotherapy combo。這意味著2027 是 pan-RAS 第一個 approval 的年份，BPI-572270 跟 SHR-RAS001 走的是「在 daraxonrasib 拿到 label 之後，用中國/亞洲 real-world 數據搶次級市場」的定位——不是要贏 daraxonrasib，是要複製 daraxonrasib 在亞洲便宜三倍。
DLL3 target 的 FIH 依然在長。ZL-1310（DLL3 ADC 用 TMALIN linker + topo-1 payload, Pingkuan Zhang AB#10362）拿到 intracranial activity 的初步數據，直接攻 ES-SCLC brain metastasis 這個過去只能靠 WBRT 的空白。再加上 lung 章已經整理的 DLL3 × B7H3 / DLL3 × SSTR2 / DLL3 TCE 整串——tarlatamab 已經 2024 上市，但 DLL3 target 的 second-generation 至少還有五到七個 FIH / IND 同時在跑。
二代 CTLA-4 也是一個擁擠但被遺忘的 niche。BOT (botensilimab, AB#10589)、GIGA-564 的 intratumoral Treg-depleting (Gulley, AB#9733)、ADG126 (muzastotug) 的 masking antibody (Zha, AB#10371)——三個 sponsor，三個完全不同的工程策略（Fc-enhanced / intratumoral 投藥 / tumor-protease-activated masking），都是在做同一件事：把 ipilimumab 的毒性拔掉，同時保留 anti-tumor。10 年過去 ipilimumab 仍然是 CTLA-4 唯一 approval，但這三條 FIH line 有任何一條 Phase II 撐住，pipeline 會突然擁擠。
三、Asian biotech 的 FIH 檔案夾正在變厚
過去 AACR 的 FIH posters 基本上是 US / EU sponsor 的主場，中國公司佔角落。2026 是這個秩序被改寫的一年。
台灣這批很安靜但很紮實。Kuo-Long Yu 的 ACE-106 (AB#10592) 是 PARP1-selective 的 Phase I 前段數據，52 位 HRR-mutated solid tumor，劑量從 5 到 80 mg；這是 Taiwan 少數已經跑到 clinical 的小分子新藥 FIH。Keiko Shinjo 的 TUG1ASO (AB#10007) 是台大/名大合作的 long noncoding RNA ASO——全世界第一個進人的 lncRNA-targeted therapy，打 recurrent glioblastoma，用 Y-shaped block catiomer 把 ASO 送進去。這兩個連在一起看，台灣 + 日本的 academic-initiated FIH 一年可以端出一個完全新 modality（lncRNA ASO）跟一個同類最佳 PARP1—— 2028 之後 HEU Phase II data 若撐住，TUG1ASO 會是台灣 academic drug discovery 在國際上最硬的 flag。
韓國一次端出三條 FIH。Kyoungmi Jung 的 RX001（AB#9850）是 intratumoral AAV2-RUNX3 gene therapy 打 KRAS-mutant NSCLC——AAV 基因治療在實體癌的 FIH 非常罕見，韓國四個 site 同時開是亞洲首例。Yangbing Zhao 的 UCL70802（AB#10615）是 CD70-targeting LACO-Stim armored CAR-T 打 mccRCC——mccRCC 拿 CAR-T 這件事 US 還在 pre-IND，韓國已經 6 位病人 dosing；safety profile 的 Grade 1-2 CRS / Grade 3 ICANS 可控。Hong Jae Chon 的 GENTIS trial (AB#9728) 是 biliary tract cancer 的 Gem/Cis/nab-P/tislelizumab 四藥組合 1L——把 nab-P 的毒性重新設計出一個 optimized dose。三條合起來看，韓國的 FIH 已經能做從 gene therapy 到 CAR-T 到四藥組合的全光譜。
日本在 AACR 2026 有點低調，但 Haruyasu Murakami 的 ERY974 (AB#9796) 是 Chugai 的 GPC3 × CD3 bispecific TCE，專打 HCC / gastric 等 GPC3+ solid tumor，用 step-up dosing + tocilizumab prophylaxis 壓 CRS——這是 first-generation TCE 在實體癌最完整的 CRS management 文獻之一。Nobuaki Matsubara（前 prostate 章已提）、Keiko Shinjo 的 TUG1ASO、Takeda 的 TAK-280 COBRA TCE (AB#2255) QSP——日本的 FIH 路線是「不多但每個都有 first-in-class 地位」。
中國的數量大到難以一一列舉，但幾個值得挑出來：MK-2010（PD-1 × VEGF bispecific, AB#10332）在 Phase I 就把 112 位病人 dosed、NSCLC backfill 分 20 vs 30 mg/kg——這個規模在 US 大概是 Phase II 才敢開。CVL006（PD-L1 × VEGF, AB#9848）直接做四個 combination arm（pemetrexed/carboplatin、SKB264 TROP2 ADC、DS-8201、enfortumab vedotin）——這是 combo-heavy 的中國打法，一次把所有 combination 可能性跑完。HRS-6209（Hengrui CDK4-selective, AB#10088）56 位病人、48 位 HR+/HER2− breast cancer——selectivity 從 pan-CDK4/6 換到 CDK4-only，對神經毒性/感染風險有直接意義。
ITRI 工研院在 FIH 軸線沒出現直接的 clinical 分子（ITRI-148 AR PROTAC 還是 preclinical，見 prostate 章），但台灣的整體 FIH 基礎建設跟韓國差距正在縮小——NTS071 (AB#9975) 的 TP53 Y220C 小分子 structural corrector 就是例子。
四、FIH 上 combination：誰先打單藥、誰直接跳 combo
過去 FIH 的預設是 monotherapy，Phase II 才上 combination。2026 打破了這個規矩。
最激進的是 BDC-4182（CLDN18.2 ISAC, Frentzas AB#10028）——next-generation immune-stimulating antibody conjugate，TLR7/8 agonist 當 payload，直接 Phase 1/2 entry。這不是 ADC，是「把 TLR7/8 當成可 targeting 的 adjuvant」——不走 cytotoxicity 路線。另一個是 CRD3874-SI (AB#11227) 的全身性第三代 STING agonist——過去 STING agonist 都死在 intratumoral 給藥的局部性，CRD3874 allosteric 把 IFN 跟 non-IFN 功能解耦，變成 IV 可行。這種「第三代 allosteric」一詞在 2026 出現頻率驟增——STING、SMARCA2、PRMT5、ERK1/2 都有 allosteric FIH 在跑。
ARV-393（PROTAC BCL6 degrader, Creutz AB#9605）則代表另一種 combo-first 趨勢：monotherapy 跑一半直接接 glofitamab (CD20×CD3 TCE) 的 DLBCL combo arm。Arvinas / Novartis 這種 degrader + bispecific 的雙軸打法，2026 在 heme-malignancy 已經是常態。NST-628 (Tarhini, AB#10221) 的 pan-RAF-MEK molecular glue 則是直接把 accelerated titration + BOIN 前段跑完就進 combination dose expansion。JS212 (AB#10132) 的 Part 2 是 tumor-type expansion，代表 RP2D 訂下之後立刻從「跨 tumor FIH」切成「tumor-specific expansion」——這種 seamless design 過去要 FDA 在 Phase I/II amendment 逐步放行，現在 IND 開始就一起 submit。
ADG126 (muzastotug) + pembrolizumab + fruquintinib (AB#10371) 是 4L MSS CRC 的 triple combo——FIH 直接跳三藥，liver metastasis / no-liver-metastasis 拆兩個 cohort，同時在 dose escalation 跑。這在 5 年前會被認為是不負責任，現在是 translational justification 夠強就 IRB 通得過。這個演化的後果是：Phase II 的角色被壓縮。過去 P2 是驗 efficacy，現在 P1b 就要端出初步 ORR + biomarker signal，P2 更像 confirmatory pivotal 的前哨。
五、Microdevice、intratumoral、tumor-selective activation：空間化 FIH 的三條收斂
2026 有一個跨 session 的隱形主題：把藥從全身給藥變成空間化投遞。
Implantable microdevice 這塊有兩篇並行。Fanni Santa 的 AB#11204 用 IMD 在 adenoid cystic carcinoma 一次評估 20 個藥劑的 apoptotic + immune response——過去這種 multiplex ex vivo screening 只能在 PDO 做，現在在活人腫瘤直接跑。Oliver Standring 的 AB#9998 是同樣的 IMD 在 PDAC 做 18-well 可行性 pilot。這個 modality 在 2028-2030 很可能變成 precision medicine 的「活體藥敏試驗」——病人一開刀就植入、48 小時後取出分析、第三天決定 adjuvant chemo regimen。
Intratumoral 投藥在 2026 不再是邊緣 niche。CAN2109 (Huang, AB#10283) 的 long-acting tumor-retained immunogenic cell death inducer、CRD3874-SI (AB#11227) 的全身 STING 對比 intratumoral、Nelitolimod（TLR9, Gholami AB#9927）靠 PEDD catheter 送進 colorectal liver metastasis、Moran Amit 的 intralesional nivolumab 打口腔 premalignant lesion (AB#10242)、Rebekah White 的 IRE + intratumoral mitazalimab (AB#9847)——intratumoral 不是要取代 IV，是要找回那些 IV 被毒性逼退的舊分子（IL-12、CTLA-4、CD40、TLR9），讓它們在 local setting 重新有機會。
Tumor-selective activation 是第三條：KGX101 IL-12 prodrug (AB#10358)、M0324 MUC-1 conditional CD40 agonist (AB#3786)、ADG126 protease-activated anti-CTLA-4 (AB#10371)、TAK-280 COBRA B7-H3×CD3（AB#2255）、CT-202 pH-dependent dual-specific TCE (AB#4035)——五個完全不同的 sponsor 各自做 conditional / masked / pH-dependent / protease-cleaved activation，目標共通：把藥的毒性「鎖」起來，只有到腫瘤才開鎖。2026 這種工程平台的多樣性是我十年內沒見過的。
尾聲：2026 之後，袁醫師 radar 內的三個 FIH trial
第一，UCL70802 — CD70-targeting LACO-Stim armored CAR-T for mccRCC (AB#10615, 韓國)。mccRCC 過去 CAR-T 幾乎沒有實戰資料，CD70 又是 RCC 最可靠的 target 之一，韓國 Yangbing Zhao 的 team 已經 6 位病人 dose、Grade 1-2 CRS 可控。袁醫師在門診碰到 nivolumab/ipilimumab 失效、cabozantinib 也耗盡的 mccRCC，這個 trial 值得主動 refer。韓國 site 離台灣近，下個年度若有跨國 expansion arm，Yunlin 可以當 referral 節點。
第二，TROPIKANA — TROP2 CAR engineered IL-15-transduced cord blood-derived NK cells (AB#10444)。TROP2 在 urothelial、prostate、mCRPC 都有不等表達，這個 NK cell therapy 走 off-the-shelf，CRS / ICANS 風險結構性比 CAR-T 低。Oriol Mirallas 的 team 走 advanced solid tumor，2026 還在 dose escalation。如果 TROP2 CAR-NK 能在 urothelial / bladder 端出 early signal，下線之後 Keytruda + EV 失效的 mUC 病人會有第二棒選項——袁醫師的 mUC panel 該把這個列進 reflex trial matching。
第三，ERY974 — GPC3 × CD3 bispecific TCE in HCC / gastric (AB#9796, Chugai 日本)。GPC3 在 prostate 不是主力 target，但 ERY974 的 CRS management（tocilizumab prophylaxis + steroid + step-up dosing）是所有 TCE 後續要用的 SOP 模板。這個 trial 對袁醫師自己做 AI 決策系統時，提供一個「CRS risk prediction」的 clean dataset——4 個 cohort × step-up dosing × hepatotoxicity correlation，比任何 public ImmunoTCE 資料都乾淨。
順帶一提：Regina Barragan Carrillo 的 Camu Camu + nivo/ipi mRCC trial (AB#10090) 跟 Single-cell liquid biopsy profiling in mCRPC receiving PSCA-targeted CAR-T (AB#8100) 這兩篇不在 urology CTDS 主流，但對袁醫師的 real-world 決策很實用。Camu camu 作為 gut microbiome 調節介入 ICI，如果 Phase I 數據 holds up，門診營養諮詢會多一個有實證的建議。
不要錯過的場次
- First-in-Human Phase I Clinical Trials (21 abstracts) + Phase 0 and First-in-Human Phase I Clinical Trials (20 abstracts)——連看這兩場等於看完 2026 所有 IND-stage 的 leading edge，涵蓋 BOIN / accelerated titration / mTPI 的 design 樣本庫、Asian biotech 的集中亮相、intratumoral + microdevice + tumor-selective activation 的三軸匯流。
- Quantitative Pharmacology and Translational Modeling（4 abstracts）——PBPK-QSP 怎麼用在 FIH dose selection 的範式轉移場次，GenSci139/140、TAK-280、surovatamig、D3S-003 全部在這裡。袁醫師的 AI medical dev 跟這條線有 overlap——這些 QSP 系統輸入輸出的格式化程度已經很高，是 LLM-based clinical reasoning agent 非常好的 training ground truth。
- Advocates Poster Session 1 的 AB#13068（Backfilling: A patient perspective）——只有一篇，但這篇的意義是：患者 advocacy 已經開始介入 Phase I design，2028 之後 IRB 會開始要求 backfilling justification。台灣 IRB 也會在 5 年內跟上，提前熟悉這個語言有好處。
AACR 2026 的 FIH 軸線，表面上是 260 篇 trial 目錄，底下在發生的是三件結構性的事：(1) Bayesian/BOIN 族譜正式取代 3+3；(2) 擁擠 target (EGFR/HER3、EGFR/cMET、pan-RAS、DLL3、CTLA-4 次世代) 在同一年擠進 FIH，決戰從 Phase II 往前推到 Phase Ib 的 biomarker 篩選；(3) Asian biotech 的 FIH 檔案夾第一次跟 US / EU 平起平坐，尤其韓國在 AAV gene therapy + CAR-T 已經不輸 US 腳步。這三件事在 2027-2029 之間會改寫整個 Phase I 的語言——袁醫師準備要接收進雲林的 referral case 時，需要先習慣這套新語言。