AR degrader · AR 的兩個把手
AR (androgen receptor) 這個蛋白有兩個可打的把手：
1. LBD (ligand-binding domain) — 尾端、會綁 testosterone 的口袋
- 所有現行藥都打這裡：enzalutamide / apalutamide / darolutamide = LBD inhibitor（把口袋塞住）；abiraterone 是合成酶上游
- 抗藥主機制：LBD 的 point mutation（H875Y、T878A）讓藥物綁不住；AR amplification；AR-V7 splice variant（直接沒 LBD）
- AZD9750 / GSK5471713 / JSB462（原 ARV-766 Luxdegalutamide）都是 LBD PROTAC
2. NTD (N-terminal domain) — 頭端、負責 transcription 活化
- 大家都怕打這裡（intrinsically disordered，無固定 pocket → 很難找 ligand）
- 台灣工研院 ITRI-148 是少見的 NTD PROTAC，同時降解 full-length AR 及 AR-V7（因為 AR-V7 雖沒 LBD，還留著 NTD）
- NTD 路線的賭注：當 LBD 突變 / AR-V7 主導時，NTD 仍能打掉整個 receptor
DALTAC 路線（UT Southwestern DALTAC / JZY3032）：
- 不降解，強迫 AR 跟 p300 coactivator「錯位結合」 → transcription machinery 停擺
- 第三條路，避開 LBD 跟 NTD 的 ligand 難題
為什麼你要知道
2026 你在 mCRPC 門診會遇到更多enzalutamide 失效的病人，那時第二代選擇（ADT + PARPi 或 LU-177）之外，第三代 AR degrader 的 Phase I/II trial 會是 referral 的下一張牌。
See in wiki
- 01-prostate — AR 死法變了章節
- 05-ar-degrader — 戰況 side-by-side
- protac · autotac-lytac-daltac