AUTOTAC · LYTAC · DALTAC — PROTAC 的「不同走法」
三種變形體，都想解決 PROTAC / molecular glue 打不到的東西：
AUTOTAC
- Autophagy-targeting chimera
- 把 target 送去 autophagy-lysosome（不是 proteasome）
- 為什麼有用：PROTAC 走的 UPS (ubiquitin-proteasome system) 被 CRBN loss / ubiquitin 飽和 block 時，autophagy 是逃生門；也可以打大型 aggregate / organelle
- 代表：Tri Pham 的 AR AUTOTAC (ATB-238 / ATB-239)
LYTAC
- Lysosome-targeting chimera
- 打細胞外蛋白 + 膜蛋白（PROTAC 只能打胞內）
- 把 target 送進 lysosome 降解 —— 例如 secreted growth factor、membrane receptor
DALTAC
- Delocalization-activated ligand-targeted chimera（AACR 2026 新 concept，UT Southwestern Yang 提出）
- 不降解，而是強迫 target 與 coactivator 以錯誤幾何握手 → transcription machinery 失效
- 代表：JZY3032（AR + p300 錯位結合）
- 概念上是「用化學分子破壞生物本來的 interactome」—— 如果可複製，所有 TF + coactivator pair 都能打
為什麼這三個值得記
PROTAC 是第一代「讓細胞自己清蛋白」；AUTOTAC / LYTAC 是「換不同清除路徑」，DALTAC 是「不清，錯位」。當 target 不適合 PROTAC 時（太大 / 太小 / 胞外 / 沒 pocket）三者都是候選方案。