BBB · Blood-Brain Barrier
一句話：腦血管周圍有 tight junction 包裹的內皮細胞，把絕大多數分子擋在外面。能進腦的藥必須夠小、夠親脂、或有特殊主動運輸。
哪些腫瘤一定得考慮 BBB：
- Glioblastoma / 原發 CNS tumor — 藥要進得去病灶
- Brain metastasis（肺癌、乳癌、黑色素瘤、腎癌）— NSCLC EGFR-mutant 病人 30-50% 最終有 CNS mets
- Prostate brain metastasis — 少見但 NEPC lineage 時要警覺
CNS penetration 判斷：
- Kp,uu（unbound brain / unbound plasma ratio）是 pharmaceutical 金標準
- 0.01 = 差、0.1 = 可接受、> 0.5 = 好
- Osimertinib Kp,uu ~0.4（強）；sotorasib ~0.05（弱）
- 大分子（抗體、ADC）一般 Kp,uu < 0.01（接近不過去）→ 所以 HER3 ADC、PSMA ADC 對 brain mets 本來無用
2026 BBB 突破策略：
- Allosteric small molecule — 設計符合 Kp,uu 的化合物（4th-gen EGFR 許多走這條）
- Focused ultrasound (FUS) + microbubble — 臨時打開 BBB 讓藥進
- Receptor-mediated transcytosis（transferrin receptor, LRP1）carrier — 把抗體 / ADC「搭便車」進腦
- Polymer / lipid nanoconjugate — 如 Sharma 的 BBB-penetrating nanoconjugate (AB#8066)
- Direct CNS delivery（intrathecal, intraventricular）— 旁路 BBB
臨床 take-home
- EGFR-mutant NSCLC 有 brain mets → 優先 osimertinib（CNS-active）
- HER2+ breast + brain mets → tucatinib + T-DXd combo（tucatinib CNS penetration 好）
- Prostate + brain → 少見，考慮 radiation + systemic combo
- 讀 FIH paper 時有沒有 CNS-active data 是選 trial 的重要判斷
See in wiki
- 02-lung — 4th-gen EGFR CNS section
- 21-nanoparticle-radio-theranostic · 22-glioblastoma-brain-tumors
- 04-4th-gen-egfr-tki