Dose escalation — 怎麼找 MTD
傳統 3+3（歷史最久，2026 正式退場）：
- 3 人一個 cohort → 看有幾個 DLT
- 0 DLT → 加量；1/3 DLT → 再加 3 人；≥2/6 DLT → 退一步
- 缺點：浪費、慢、一次只動固定比例
Accelerated Titration（單人/雙人 fast start）：
- 低劑量單人 cohort 加量，有反應再切回 3+3 → 前期省時間
Bayesian 方法家族（model-based，2026 主流）：
| 方法 | 特色 | 2026 用量 |
|---|---|---|
| CRM (Continual Reassessment Method) | 數學模型 | 經典，學術多 |
| BOIN (Bayesian Optimal Interval) | 簡單、表格化、不依賴模型 | pharma 最愛，FDA 友善 |
| mTPI-2 (modified Toxicity Probability Interval) | 類 BOIN，精算 prior | 廣泛用 |
| Keyboard design | 最新一代，更 flexible | 快速採用中 |
為什麼 Bayesian 比 3+3 好：
- 每一新資料點都 update 對 MTD 的估計（不固守 3 人）
- 效率高 30-50%（達到 MTD 所需 patient 數減少）
- Dose skip、de-escalate 更彈性
PBPK-QSP Model-Informed Dose Prediction（2026 新 bar）：
- 用 preclinical PK/PD + physiology model 預測 human MTD（不只試驗，算出來）
- 西方 big pharma 幾乎變 pre-IND 標配
- Asian + academic IIT 則多用傳統 3+3 / BOIN
實務 take-home
- 讀 Phase I protocol 時看 design → BOIN / mTPI 的數據通常更可信（不是 overfit 到 3 人）
- 看 3+3 的 data 時，注意 MTD 精度有限（±1-2 dose level 是常態）
- 你若考慮做 IIT，直接用 BOIN table 起手，不再用 3+3
See in wiki
- 04-first-in-human — 3+3 退場章節
- rp2d-mtd-dlt · phase-0-1-fih