E3 ligase — 細胞的「回收標籤官」
一句話：細胞有一套 ubiquitin-proteasome system (UPS)，把不要的蛋白貼上 ubiquitin 標籤 → 送到 proteasome 絞碎。E3 ligase 是貼標籤那一步的執行者（總共人類有 ~600 種 E3）。
常用的 4-5 個 E3（PROTAC / MGD 最愛借用）：
- CRBN（cereblon）—— 最熱門，thalidomide/lenalidomide 就是用它；絕大多數早期 PROTAC 綁 CRBN ligand
- VHL（von Hippel-Lindau）—— 第二熱門，ccRCC 本身跟 VHL 關係密切；tissue distribution 不同於 CRBN，有時能打 CRBN 打不到的 target
- DCAF15、cIAP1、FEM1B、KEAP1 —— 2nd-generation，逐步進入 PROTAC / MGD 設計；擴大 E3 清單等於擴大可被降解的 target 範圍
臨床上為什麼要記：
- CRBN loss / mutation 是 PROTAC 主要抗藥機制（myeloma 對 IMiDs 復發就是這個）→ 下一線需要換一個 E3 ligase
- Tissue-specific E3（例如 brain 裡表現高的 E3）能讓藥物「自然腦內集中」，少全身副作用
- 2026 的競賽是誰能把新 E3 變成可藥物化的 ligand platform
See in wiki
- 03-drug-development — Degrader 第二輪 E3 ligase 擴張
- protac · molecular-glue · autotac-lytac-daltac