EGFR evolution · NSCLC TKI 抗藥性的演化
一句話：EGFR NSCLC 的治療是「一代打敗上一代的抗藥性」。每一代新藥都是上一代抗藥突變被 bypass 後的答案。
抗藥突變 pedigree：
| 代 | 藥物 | 打什麼突變 | 怎麼被抗藥 |
|---|---|---|---|
| 1st | Gefitinib / erlotinib | Exon 19 del / L858R | T790M 出現 |
| 2nd | Afatinib | 同上 + 部分 T790M | T790M 仍 escape |
| 3rd | Osimertinib | T790M + L858R | C797S 出現；或 MET amplification；或 lineage plasticity to SCLC |
| 4th-gen | 研發中（ABK-EGFR-1 / VRN110755 / SC3499 / BLU-945 / ORIC-114…） | C797S 克服 | TBD |
4th-gen 兩條路：
- 不可逆 C797S 結合 — 直接打 C797S 突變 pocket
- Allosteric 非 ATP 位點 — 從側面 bind EGFR，繞過整個 ATP 口袋的突變
EGFR degrader 是第三條路：不 bind，直接降解整個 receptor（PROTAC 概念移植到 EGFR）—— 即便突變也不怕，因為蛋白被整個清掉。
臨床重要：
- Osimertinib 1L 已 standard（MARIPOSA trial amivantamab-lazertinib 挑戰中）
- 復發 / C797S 病人是多家 Phase I 同年擠入的受試族群 —— 給病人 trial 選擇機會很多
- Brain metastasis 是關鍵篩選條件：一代 TKI CNS penetration 差，osimertinib 好；4th-gen 也在測 CNS activity
See in wiki
- 02-lung — osimertinib 被夾殺章節
- 04-4th-gen-egfr-tki — 4th-gen 戰況
- protac — EGFR degrader 概念