KRAS / pan-RAS — 從「不能打」到「四條路都在擠」
歷史：40 年來 KRAS 被稱為 “undruggable” — 它 GTPase surface 平、沒 hydrophobic pocket。2021 sotorasib（Amgen, anti-G12C）是第一個突破，針對 cysteine-12 共價鍵結。
2026 分路圖：
| 路線 | 打誰 | 代表藥物 | 限制 |
|---|---|---|---|
| G12C covalent | G12C 突變（約 NSCLC 40% / CRC 3%） | Sotorasib, adagrasib | 兩年抗藥，ORR ~40% |
| G12D covalent / reversible | G12D（約 PDAC 35% / CRC 10%） | MRTX1133、Revolution RMC-9805 | Phase I-II |
| pan-RAS (ON-state) | 所有 KRAS/NRAS/HRAS 的 “active GTP-bound” 型態 | Daraxonrasib (RMC-6236) 主角，多家 follow | 很有潛力、毒性輪廓待觀察 |
| pan-RAS (OFF-state) | 所有 RAS 的 “inactive GDP-bound” 型態 | BI-2865 類 | 早期 |
| RAS-SOS / RAF adaptor | RAS 上游 / 下游 | MEK、SHP2、SOS1 | 已上市但 modest |
Post-sotorasib 的「抗藥 universe」：
- KRAS amplification、second-site 突變、bypass 活化（EGFR / MET）
- YAP / TEAD axis 重新激活 — 跟 ovarian chemoresistance 的 YAP 生物學同架構
- TROP2 ADC 結合 KRAS inhibitor 這條 combination 概念
臨床 take-home：
- NSCLC with KRAS G12C 已是 standard-of-care 線
- pan-RAS (ON-state) 2026 進度快，你 3 年內會看到 PDAC / CRC 的 referral 機會
- Asian 2 家 pan-RAS 跟進（見 asian-biotech）
See in wiki
- 02-lung — KRAS 擁擠章節
- 06-pan-ras-on-state — 戰況 side-by-side