PARP · DDR · Synthetic Lethality
DDR (DNA Damage Response) = 細胞修理 DNA 損傷的一整套機制。總共多條路徑（HR, NHEJ, BER, NER, MMR），分工修不同類型損傷。
PARP (Poly-ADP Ribose Polymerase) = 負責標記 DNA 損傷位置、啟動 base excision repair 的酵素
- PARP1 最重要；PARP2 次要
- PARPi 阻斷 PARP → 單鏈 break 修不好 → 下次複製時變雙鏈 break
Synthetic lethality = 兩個基因單一失活時細胞還活，同時失活才死
- BRCA1/2 突變細胞已沒 HR 修雙鏈 break 的備胎 → 再阻斷 PARP（BER 也沒） → 徹底死
- 所以 olaparib 只對 BRCA / HRD 病人有效
HRD (Homologous Recombination Deficiency) = HR 修復能力低下
- BRCA1/2 突變 / ATM / CHEK2 / RAD51 等基因變異
- 有 HRD score 這種 commercial test
2026 PARP 轉變：
- PARP1-selective inhibitor（AZD5305 saruparib, etc.）取代 PARP1/2 雙重抑制
- 1/2 雙抑制的副作用（myelosuppression、fatigue）很大程度來自 PARP2 的 off-target
- PARP1-selective 副作用輕 → 能做 long-term / combination
- PARP + ADC combo（bifunctional PARP-HDAC, LNP-formulated）
- DDR × autophagy crosstalk — PARPi 失效後的第三條路
你的臨床相關：
- Prostate：HRD mCRPC（BRCA2 +）有 olaparib / talazoparib indication
- Combination：2026 起 abiraterone + olaparib 甚至 chemotherapy + PARPi 進 mHSPC 一線（HRD 病人）
- 之後 PARP1-selective 會讓 combination 更可行
See in wiki
- 01-prostate — saruparib + capivasertib combo
- 24-parp-ddr — 完整領域 scout