PROTAC · Targeted Protein Degradation
一句話：不是「抑制」蛋白，是叫細胞把那個蛋白吃掉。一個分子同時抓 target（例如 AR）跟細胞內的「垃圾處理員」（E3 ligase，最常用 CRBN 或 VHL），讓細胞自己認為這個蛋白該回收。
為什麼比 inhibitor 強：
- 一次降解、重複使用（catalytic）—— 低 DC50 也夠殺
- 能打沒有 active site 的 target（transcription factor、scaffold protein）
- Enzalutamide 這類 receptor inhibitor 失效後，PROTAC 可以把整個 receptor 清掉（抗 LBD 突變）
PROTAC 的弱點：
- 分子重（~1000 Da），口服 bioavailability 難 tune
- Hook effect：劑量太高時反而失效（target 跟 ligase 各自飽和，湊不成三元複合體）
- E3 ligase 耗竭 / 突變會造成抗藥性（CRBN loss 是現在看到的主要 resistance mechanism）→ 所以 AUTOTAC 用 autophagy 走替代路線（autotac-lytac-daltac）
臨床節點：第一個 FDA approval 預計 2026-2027（Arvinas ARV-471 vepdegestrant for ER+ breast）；PROTAC 族已經超過 20 個進 Phase I。
See in wiki
- 01-prostate — AR PROTAC 軍備競賽
- 03-drug-development — Degrader 第二輪
- 05-ar-degrader
- e3-ligase · autotac-lytac-daltac · molecular-glue