pan-RAS / ON-state inhibitor：post-sotorasib 最擁擠的十人房
sotorasib / adagrasib 在 G12C 拿下 approval 後,所有人意識到:G12C 只佔 KRAS 突變約 13%,G12D (~31%)、G12V (~24%)、WT amplification (~10%) 才是真正的大池子。加上 G12C 抗藥機制 (TROP2 upregulation / YAP-TEAD bypass / secondary 突變) 一出,整個 KRAS 軸線瞬間從 “G12C selective” 變成 “pan-KRAS ON-state multi-selective + degrader”。2026 AACR 是這場重寫的第一個完整 snapshot——至少十條 pipeline 擠在同一個 switch II pocket。
戰況一覽
| 分子 | Sponsor | Mechanism | Phase | AACR 2026 signal |
|---|---|---|---|---|
| daraxonrasib (RMC-6236) | Revolution Medicines | Cyclophilin A tri-complex RAS^multi^(ON) | Phase III (RASolve 301) | AB#5164 (immune remodeling), AB#11041 (1L PDAC combo), AB#10234 |
| SHR-RAS001 | Hengrui | CypA-dependent tri-complex RAS^multi^(ON) — RMC-6236 中國 follower | FIH Phase I | AB#11215 |
| BPI-572270 / BPI-585771 | BeiGene | Pan-KRAS ON + degrader | FIH / preclinical | AB#10515 (FIH), AB#10521 (degrader) |
| BBO-11818 | BlueBee(?) | Non-covalent pan-KRAS ON/OFF dual | Preclinical → IND | AB#7779 |
| ETX-929 | Eikon | Oral pan-KRAS inc WT amp | Preclinical | AB#2475 |
| HZ-V055 | Hanzhou (China) | Oral pan-Ras molecular glue ON | Preclinical | AB#10082 |
| HEC228032 | HEC | Oral molecular glue pan-RAS(ON) | Preclinical | AB#3398 |
| ABSK211 | Abbisko | Pan-KRAS inhibitor | Preclinical | AB#5299 + AB#5654 |
| ISM6166 | Insilico Medicine | Gen-AI-discovered oral pan-KRAS ON/OFF | Preclinical | AB#2711 |
| CGT1263 | CG Therapeutics | KRAS ON/OFF + HRAS selectivity | Preclinical | AB#1610 |
| VS-7375 | Verastem | Non-covalent dual ON/OFF KRAS^G12D^ | Phase I | AB#10591 — superior to ON-only |
| D3S-003 | D3 Bio | Oral KRAS^G12D^ dual-state, residence >13 hr | Phase I | AB#3397, AB#10598 ERK combo |
| PSTA-6208 | Prime-Star TA | Oral KRAS^G12V^ — first-disclosure | Preclinical | AB#2810 |
| PBI-381 | Provincial Biotech | KRAS^G12D^ PROTAC | Preclinical | AB#143 |
| pan-KRAS CRBN degrader | (多家) | CRBN PROTAC | Preclinical | AB#4386 — DC50 < 1 nM |
| ZW418 / ZW427 / ZW439 | Zymeworks | Pan-RAS inhibitor as ADC payload | Preclinical | AB#4944, AB#7715, AB#4556 |
| MAC-8001 | Zymeworks?(molecular glue-ADC) | KRAS-targeting MGADC | Preclinical | AB#5791 |
| GFH603 / GFH276 / GFS784 | GenFleet | Molecular glue + degrader + ADC combo | Preclinical | AB#1801, AB#3321, AB#3362 |
單頁塞不下。這是 2026 pharmacology 工業化最極端的例子——至少 18 個獨立 asset 撲同一個口袋。
各家的賭注
Revolution Medicines 的 daraxonrasib：first to Phase III, 全線擴張
daraxonrasib (RMC-6236) 是這個戰場的事實 incumbent。RASolve 301 (AB#10387) 已經在 Phase III 對 docetaxel。1L pancreatic monotherapy + chemo combo (AB#10234 / AB#11041) 同步跑。Nataliya Tovbis Shifrin 的 AB#5164 給它加料:不只殺 cancer cell,也在 TME 耗掉 M2 macrophage、招 T cell——把 RAS inhibition 從「target therapy」升級成「immune sensitizer」,這是 daraxonrasib + pembrolizumab 的 combo rationale。對後面十幾家 follower 的戰略意義:daraxonrasib 大概率在 2027-2028 拿 FDA approval,定義 label、定義 dosing、定義 biomarker——所有 follower 的 Phase II 都要被這個分子 anchor。
Hengrui 的 SHR-RAS001 / BeiGene 的 BPI-572270:中國 follower 的亞洲賭注
SHR-RAS001 (AB#11215) 跟 BPI-572270 (AB#10515, lung 章提過) 都是 CypA-dependent tri-complex RAS^multi^(ON)——基本就是 RMC-6236 的結構 follower。兩家的定位不是「贏 daraxonrasib」,是複製 daraxonrasib 在亞洲便宜三倍——中國 / 日本 / 東南亞 / 印度的健保環境 prefer cheaper biosimilar-equivalent。這個賭注是商業,不是科學。
Verastem 的 VS-7375 / D3 Bio 的 D3S-003:G12D 的 dual-state 專攻
G12D 比 G12C 更難做(intrinsic hydrolysis rate 更慢,drug 要綁 GTP-bound state),所以 G12D 賽道的分子反而比 pan-KRAS 更珍稀。VS-7375 (AB#10591) 跟 D3S-003 (AB#3397) 都走 dual ON/OFF 路線——同時綁 GDP 跟 GTP 兩種 state。Brandon Mouery 的 AB#10591 直白宣稱 VS-7375 superior to ON-only G12D inhibitors。這個 statement 直接挑戰 Revolution Medicines 的 RMC-9805 (G12D ON) ——Verastem 的賭注是 “ON-only 打不過 dual-state”。D3 Bio 的 D3S-003 則搭 ERK1/2 inhibitor (D3S-002, AB#10598) 做 combination,形成 G12D + downstream ERK 的雙錘——這是self-contained combination strategy,一家公司兩條分子內部對接。
Prime-Star TA 的 PSTA-6208:G12V 首揭
Chi-Chung Chan 的 AB#2810 是 2026 G12V first-disclosure——G12V 過去被認為比 G12C 更難做,因為 intrinsic hydrolysis rate 更慢。PSTA-6208 的 oral G12V 是這個 niche 的第一個 drug-like 候選。G12V 佔 KRAS 突變 24%,如果 PSTA-6208 臨床站住,會搶走 pan-KRAS molecular glue 一半的商業價值(因為 pan- 分子的主要 TAM 本來就是 G12D + G12V)。
Zymeworks + GenFleet:把 RAS inhibitor 當 ADC payload
Graham Garnett 的 AB#5140 / Vincent Fung 的 AB#4944 (ZW418) / Dunja Urosev 的 AB#7715 (ZW427) / Samuel Lawn 的 AB#4556 (ZW439) 全部 Zymeworks 系,把 pan-RAS inhibitor 當 antibody payload——這是完全不同的 delivery paradigm。邏輯:pan-RAS 全身給藥會打到 WT RAS 造成 normal tissue toxicity(RMC-6236 臨床已經有 rash / GI toxicity),改用 antibody targeting(PTK7 / Ly6E / CLDN18.2)把 RAS inhibitor 只送到 tumor。這個路線 2025 還是 concept,2026 已經有四個 asset 進 preclinical——ADC 跟 RAS 兩個最熱的 modality 融合,會是 2027 的新故事主線。
Insilico Medicine 的 ISM6166:AI-discovered 的 validation
AB#2711 是 gen-AI discovered pan-KRAS ON/OFF inhibitor 的 preclinical。Insilico 用這個分子做「AI drug discovery 真能 scale 到大癌 target」的 proof point。分子本身的 efficacy 可能不會贏 daraxonrasib,但對 Insilico 的平台估值跟 big pharma 的 licensing negotiation 是 showcase asset。
沒進榜但值得追的
- AB#5164 (Tovbis Shifrin, daraxonrasib immune) — 為所有 pan-RAS + ICI combo 寫 mechanistic foundation。
- AB#706 (Kashima, TROP2 adaptive resistance to KRAS^G12C^) — KRAS 藥物之後為何病人走 TROP2 ADC(datopotamab-deruxtecan) 有了 biomarker rationale。這是 KRAS 藥物抗藥之後的下一棒地圖。
- AB#3142 (TY-1054, YAP/TEAD + KRAS) / AB#10651 (P65-047, TEAD degrader) — Hippo 軸是 KRAS 抗藥幾乎定律的 bypass,這兩個 TEAD 分子會變成 KRAS combination standard。
- AB#7898 (Karimi, KEAP1/NRF2 co-mut + ferroptosis) — KEAP1/STK11 co-mut 的 KRAS 病人用 ferroptosis 當 combo,切出一個 biomarker subset。
- AB#10685 (Than, active RAS inhibition intercepts pancreas cancer) — 不是 late-stage,是 chemoprevention——在 premalignant PanIN 用 daraxonrasib 截斷 PDAC 發展。這個概念如果成立,會改寫 PDAC 高風險族群(IPMN / BRCA carrier)的臨床管理,而且 daraxonrasib 的 label 會擴到 prevention,TAM 變質。
讀者應該帶走的一句話
daraxonrasib 今年進 Phase III,2027-2028 會有 first pan-RAS approval 定義 label。18 個 follower 分子裡真正會站住的是G12D / G12V 的 allele-specific 贏家(VS-7375 或 PSTA-6208)跟 ADC 版本的 tumor-selective delivery(Zymeworks)——不是彼此複製的 me-too pan-RAS glue。袁醫師 PDAC / CRC / NSCLC 門診 2-3 年後會全面碰到這批藥物,要記的是decision tree(WT amp vs G12C vs G12D vs G12V vs co-mutation)而不是單一 drug name。
Linked chapters
- 02-lung — KRAS post-sotorasib crowded 章節
- 03-drug-development — degrader / molecular glue / ADC payload 交叉
- 04-first-in-human — FIH 擁擠時 BOIN 跟 combo-first 設計