KRAS / RAS 靶向與抗藥機制

245 篇，KRAS 是目前腫瘤藥物開發最擁擠的單一靶點：G12C 已有 sotorasib/adagrasib，現在競爭擴展到 G12D、G12V 和 pan-RAS。Yizhe Wu (AB#10082) 報 HZ-V055，一個口服 pan-Ras molecular glue inhibitor——不是 covalent G12C，而是讓 RAS 維持 GDP-bound 非活化狀態的 molecular glue。如果這個機制能轉化，打 KRAS 就不再需要依賴突變特異性，膽道癌、CRC、PDAC 都進入射程。Chunyue Wang (AB#11215) 的 SHR-RAS001 是結構創新的 RAS tri-complex inhibitor。Thomas Hoang (AB#4569) 的 CRISPR screen 揭露 PKA-driven 機制作為 metformin 在口腔癌的抗性——說明 KRAS 抗性不只是 RAS pathway 內部的繞道，外部代謝訊號也能接管。Jaeger Moore (AB#7315) 在 PDAC 裡做 KRAS + FAK 雙重抑制，是 combination 策略的前臨床驗證。重點提示：KRAS 是 NSCLC 的主戰場（lung 主軸已覆蓋），這個 cluster 更多是 PDAC 的 KRAS 和 pan-RAS 平台策略。對袁醫師而言，直接相關性低，但 pan-RAS molecular glue 的概念值得了解。看看就好。