HNSCC Pipeline 全景報告
摘要
頭頸部鱗狀細胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）在 2026 年正面臨治療典範的根本轉型。AACR 2026 年會共收錄 358 篇 HNSCC 相關摘要，其中 61 篇來自 First-in-Human（FIH）或早期臨床試驗，呈現了分子架構創新、checkpoint 耐藥突破、以及 biomarker 多元化三條軸線的同步演進。場外同期，ficerafusp alfa（EGFR×TGFβ）在 HPV 陰性患者中達到 54% 的確認客觀反應率（ORR），中位整體存活期（mOS）翻倍至 21.3 個月 [ASCO 2025]；pembrolizumab 圍手術期治療在 2025 年 6 月獲 FDA 批准，成為六年來首個新適應症 [FDA]。HNSCC 正從「沒什麼可守」的治療荒漠，變成全球製藥競爭最激烈的戰場之一。
一、疾病背景與標準治療
不是一種癌，是一族癌
頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）這個名稱看似指向單一疾病，實際上是一個解剖學集合名詞，涵蓋口腔（oral cavity）、口咽（oropharynx）、下咽（hypopharynx）、喉部（larynx）等截然不同部位的惡性腫瘤，因組織學同屬鱗狀上皮細胞而並列一個傘型診斷之下。這個「打包」雖然便於流行病學統計，卻在治療上製造了無數誤導——同樣叫做 HNSCC，但 HPV 陽性的口咽癌與吸菸引發的下咽癌，在生物學、預後與治療反應上幾乎是兩種截然不同的疾病。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）因其獨特的 EBV 相關生物學，通常被單獨討論，不納入本文範疇。
全球每年約 900,000 個新診斷頭頸癌病例，美國每年新增 65,000–70,000 例 [PubMed]。五年整體存活率在局部期（localized）約 85%，區域轉移期降至 65%，遠端轉移期僅剩 39%。台灣的流行病學有其特殊性：檳榔是口腔癌的最主要風險因子，遠超菸草貢獻，口腔癌標準化發生率居全球前列，好發於 40–60 歲男性勞動族群。
病因的三角：菸、酒、病毒
HNSCC 的病因由三個軸線交織：化學致癌（菸草、酒精、檳榔）、病毒致癌（HPV）、及兩者交互作用。菸草中的亞硝胺與多環芳烴直接造成 TP53 點突變，長期暴露使整片黏膜形成「癌前場域（field cancerization）」——這解釋了術後局部高復發率與多發原發腫瘤的臨床現象 [PubMed]。酒精本身的乙醛（acetaldehyde）具直接 DNA 損傷作用，更重要的是溶解黏膜脂質屏障，放大菸草的致癌協同毒性。
HPV：改寫一切的分水嶺
二十一世紀頭頸癌研究最重要的發現，無疑是 HPV 在口咽癌中角色的確立。Human papillomavirus（HPV）主要透過口腔性接觸傳播，其 E6 蛋白降解 TP53、E7 蛋白抑制 Rb 蛋白，共同解除細胞週期制動。E7 對 Rb 的抑制導致 p16INK4A 大量上調，因此 p16 IHC 陽性成為 HPV 感染的替代生物標記，廣泛用於臨床識別 HPV 相關口咽癌。
HPV 陽性患者的五年存活率可達 70–80%，HPV 陰性同期患者僅 40–50%——這個差異獨立於分期之外，HPV 狀態本身就是獨立預後因子 [PubMed]。HPV+ 腫瘤預後良好的主要機制：持續表現外來病毒抗原（E6/E7），使宿主免疫系統能更有效識別並攻擊腫瘤；腫瘤浸潤淋巴球（TIL）密度通常更高；基因組整體突變負荷較低（TP53 突變率極低），相對穩定。反之，HPV 陰性腫瘤充滿菸酒誘發的 somatic 突變，TP53 突變率高達 50–70%，CDKN2A 缺失極為常見。
這個預後差異催生了 HNSCC 最重要的臨床試驗軸線之一：降低治療強度（de-escalation）——對 HPV+ 患者能否在不犧牲療效的前提下減少放療劑量或省略鉑類化療（如 NRG-HN002、PATHOS 試驗）。
分期與治療路徑
AJCC 第八版（AJCC 8th edition）重大修訂是將 HPV+ 與 HPV- 口咽癌分為不同分期系統，反映生物學差異。治療策略的核心原則：根治性治療以手術或放療（或兩者合併）為主，化療多扮演放射增敏或系統性控制的輔助角色。
早期 HNSCC（Stage I–II）：手術切除或根治性放療均可接受。達文西機器人手術（transoral robotic surgery，TORS）大幅改善了口咽部位的手術可及性。局部晚期 HNSCC（Stage III–IVA/B）：同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），以 cisplatin 為基礎搭配根治劑量放療（66–70 Gy），是最廣泛採用的非手術根治性治療。Meta-analysis 資料顯示，CCRT 相比單純放療約可提高 8% 的五年總存活率 [PubMed]。重要教訓：RTOG 1016 和 De-ESCALaTE HPV 試驗確立了 cetuximab + 放療在 HPV+ 患者中明顯劣於 cisplatin + 放療（五年 OS 77.9% vs 84.6%，HR 1.45），封閉了以 cetuximab 取代 cisplatin 的道路 [PubMed]。
復發/轉移 HNSCC：EXTREME 到 KEYNOTE-048
對復發/轉移（recurrent/metastatic，R/M）HNSCC，長達二十年（1994–2016）以 EXTREME 方案為標準：cetuximab + 鉑類/5-FU，中位 OS 10.1 個月 vs 化療 7.4 個月（Vermorken et al., NEJM 2008）[PubMed]。
2019 年，KEYNOTE-048 試驗（Burtness et al., Lancet 2019）[PubMed] 顛覆了這個格局。在 CPS（Combined Positive Score，結合腫瘤細胞、免疫細胞及界面細胞的 PD-L1 表現評估方式）≥20 患者中，pembrolizumab 單藥中位 OS 達 14.9 個月，顯著優於 EXTREME 的 10.7 個月（HR 0.61）；CPS ≥1 患者中，pembrolizumab 單藥 OS 同樣優於 EXTREME（13.6 vs 10.4 個月，HR 0.74）。基於此，pembrolizumab 在 CPS ≥1 患者中取代 EXTREME 成為一線首選。
然而殘酷的現實仍然存在：即使在 CPS 高的患者中，仍有 ~50–60% 對 pembrolizumab 一線治療無顯著反應，且目前無可靠的二線選項接棒。checkpoint-refractory（查核點抑制劑耐藥）人群，是 2026 年 HNSCC 最嚴峻的未滿足需求。
二、EGFR 的故事：從 Cetuximab 到 Bifunctional Fusion
完美靶點的困境
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，上皮生長因子受體）在 HNSCC 中的過度表現（overexpression）率高達 90–100%，生物學致癌機轉清楚，與放射抗性直接連結——理論上是完美靶點。然而 EGFR 靶向在 HNSCC 的故事是一個充滿希望卻令人沮喪的教科書案例。
Cetuximab（嵌合型 IgG1 單株抗體，靶向 EGFR 胞外域）的雙重機轉（訊號阻斷 + ADCC）讓它成為迄今唯一確立臨床地位的 EGFR 靶向藥物。Bonner 試驗（NEJM 2006）確立了放療 + cetuximab 相比單純放療的 OS 優勢（中位 OS 49.0 vs 29.3 個月）[PubMed]，EXTREME 方案在 R/M HNSCC 一線治療統治逾十年 [PubMed]。
小分子 EGFR-TKI 則全面失敗：gefitinib（4–10% 反應率）、erlotinib（4–5% 反應率）、lapatinib（17% 反應率，無 OS 獲益）、afatinib（PFS 小幅優勢，無 OS 差異，LUX-Head & Neck 1 試驗） [PubMed]。這與 NSCLC 的成功形成刺眼對比。
為什麼 NSCLC 成功，HNSCC 全滅
核心差異：NSCLC 的 EGFR-TKI 成功是「有突變才有效」（oncogene addiction via activating mutation）；HNSCC 的 EGFR 是「表現多但沒突變」（overexpression without addiction）。NSCLC 中 15–20% 患者攜帶 EGFR 激活性突變（exon 19 del、L858R），腫瘤細胞存活高度依賴持續激活的 EGFR 訊號——TKI 封鎖此訊號後反應率可達 60–70%。HNSCC 中 EGFR 激活性突變率極低（<5%），腫瘤存活依賴多路徑網絡，TKI 封鎖 EGFR 後腫瘤可從 FGFR、MET、IGFR、PIK3CA 突變等替代路徑繼續獲得增殖訊號（路徑冗餘，pathway redundancy）。HNSCC 中高頻率的 PIK3CA 突變（10–30%）及 KRAS/HRAS 突變（5–10%）進一步使 EGFR 上游封鎖無效。
此外，**核定位 EGFR（nuclear EGFR，nEGFR）**在 HNSCC 中特別顯著：EGFR 進入細胞核後以轉錄共激活因子方式運作，其致癌功能不依賴激酶活性，TKI 無法壓制，是所有 EGFR 靶向藥物療效有上限的原因之一。
AACR 2026 新發現：IL-1α 是 TKI 抗性的關鍵驅動者
2026 年 AACR，愛荷華大學的基礎研究（[AACR 2026] AB#3481）為 HNSCC 的 EGFR-TKI 抗性機轉提供了新的分子層次解釋：IL-1α（介白素-1α）是 HNSCC 腫瘤微環境中誘導 EGFR-TKI 全世代抗性的關鍵細胞激素。
在三株 EGFR 野生型 HNSCC 細胞株（FaDu、Cal-27、SQ20B）中，erlotinib（第一代）、afatinib（第二代）、osimertinib（第三代）和 silevertinib（第四代）處理後，所有細胞株均釋放 IL-1α，且 IL-1α 過表現導致對四個世代 TKI 的交叉耐藥。Anakinra（IL-1 受體拮抗劑，已核准用於類風濕性關節炎）能逆轉此耐藥表型。
機轉鏈：腫瘤細胞 EGFR 激活 → IL-1α 分泌 → IL-1R 訊號激活 NF-κB 和 JAK/STAT3 → 獨立於 EGFR 之外提供存活訊號 → EGFR-TKI 抗性。這意味著依序使用不同世代 TKI 是無效策略，抗性是微環境層次的共同機轉而非藥物特異性。IL-1R 拮抗劑 + EGFR-TKI 的組合策略是此發現提出的潛在新方向。
新一代 Bifunctional Fusion：Ficerafusp Alfa 的突破
**Ficerafusp alfa（BCA101，Bicara Therapeutics）**代表了最有可能改變下一個 Standard of Care 的 EGFR 靶向策略革命。這是一個 EGFR×TGFβ bifunctional fusion protein——單一分子同時阻斷腫瘤的「生長引擎」（EGFR）和「逃逸引擎」（TGFβ）。TGFβ 是 HPV 陰性 HNSCC 的核心驅動力之一：驅動 EMT（上皮間質轉化）使腫瘤獲得侵襲轉移能力，同時壓制 T 細胞功能並招募 regulatory T cells 製造免疫抑制。
Phase 1/1b 數據（28 名 1L HPV 陰性 PD-L1+ R/M HNSCC）[ASCO 2025]：
- Confirmed ORR：54%（歷史對照 pembrolizumab ± 化療在 HPV 陰性約 25–35%）
- CR rate：21%（HPV 陰性患者見到 21% CR 為前所未有）
- 中位 OS：21.3 個月（歷史 SOC 約 9–10 個月，翻倍以上）
- 中位 DOR：21.7 個月（反應持久）
- 中位 TTR：1.4 個月（快速縮瘤，直接改善吞嚥困難患者的生活品質）
2025 年 10 月，FDA 授予 Breakthrough Therapy Designation（突破性療法認定） [FDA]。FORTIFI-HN01 Phase 2/3 試驗（NCT06788990）全球隨機雙盲試驗進行中。這個數據重新定義了 HNSCC 的競爭基準：任何新進入 HNSCC Phase 1 的分子都需回答「你能打敗 54% ORR 和 21 個月 OS 嗎？」
三、AACR 2026 治療新架構
為什麼 2026 是轉折點
AACR 2026 呈現的不是「又多了幾個 me-too 藥物」，而是三個本質不同的改變同時到來：分子設計的架構創新（bispecific ADC、dual payload ADC、ML 衍生的 T cell engager、IL-12 prodrug）、checkpoint 耐藥問題被多線攻擊（三條機制完全不同的路線）、以及 biomarker 層的多元化（ctDNA、唾液 fragmentome、spatial transcriptomics、AI 組織病理評分）。
ADC 六個切入點
STRO-227（靶向 PTK7）：dual payload 設計，兩種機制互補的細胞毒素掛在同一抗體上，設計邏輯類似廣效抗生素組合——腫瘤對一個 payload 產生耐藥時，另一個仍能持續殺傷。PTK7 主要在腫瘤表面，正常上皮低表現，毒性窗口具優勢。
RT023（CEACAM5/EGFR bispecific ADC）：antibody backbone 同時結合 CEACAM5 和 EGFR，以「AND 邏輯」定向——只有同時表達兩個靶點的細胞才被高效殺傷，理論上壓縮 on-target off-tumor 毒性窗口。
OBI-904（靶向 Globo H）：迎接「後 enfortumab vedotin 時代」的預布局。使用腫瘤特異性糖抗原 Globo H 導向，在 Nectin-4 耐藥患者群體中，Globo H 仍可作為有效的 ADC 投遞錨點。
PF-08046033（Pfizer）（靶向 GPNMB）：GPNMB 在 EMT 後的腫瘤細胞中高度富集。「耐藥亞群是靶點」——設計來殺傷腫瘤中最具侵襲性、最難用現有療法控制的間質化細胞亞群。
CS5006（靶向 integrin β4）：靶向 HNSCC 基底細胞層高度表現的黏附分子，不在現有 HNSCC 療法的靶點清單上，對已接受 cetuximab 和 checkpoint inhibitor 失敗的患者提供機制上完全正交的選項。
NEOK001（ABL206）（B7-H3×ROR1 bispecific ADC）：「主靶 + 幹細胞靶」設計——B7-H3（HNSCC 陽性率 70–80%）負責廣覆蓋主要腫瘤殺傷，ROR1（腫瘤幹細胞標記）負責清除具腫瘤起始能力的幹細胞亞群。
齊魯製藥的設計哲學突破（[AACR 2026] AB#5294 & AB#5782）
LUA005（EGFR/cMET）的創新不在靶點組合本身，而在不對稱親和力設計（bivalent arms）：對 EGFR 採低親和力但高 avidity（結合力），對 cMET 採高親和力。在 EGFR/cMET 雙高表現的腫瘤細胞，雙臂協同效應讓整體結合力戲劇性上升；在 EGFR 中等表現的正常組織，缺乏高 cMET 配對，毒性因此顯著降低。臨床前數據顯示對正常角質形成細胞的毒性顯著低於現有 EGFR ADC，在 cetuximab 耐藥、osimertinib 耐藥和免疫療法耐藥的模型中仍有效。Cynomolgus 猴最高無嚴重毒性劑量達 60 mg/kg Q3W，無顯著間質性肺炎（ILD） [AACR 2026]。
**LUA006（EGFR/B7-H3 + dual payload）**採 EGFR 減弱親和力設計降低正常上皮毒性，B7-H3 強化結合和內化動力學，兩種機制互補的 payload 確保耐藥路徑的交叉覆蓋。在 cetuximab 耐藥 PDX 模型中，LUA006 達到深度且持久的腫瘤退縮，且在已知耐藥（包括藥物外流泵過表達）的模型中仍維持活性 [AACR 2026]。
VBC101：首個進入臨床的 EGFR×cMET ADC（[AACR 2026] AB#10356）
VBC101（VelaVigo/上海）使用 exatecan（拓樸異構酶 I 抑制劑，與 T-DXd 同族），DAR 4，採用 BOIN（Bayesian Optimal Interval）設計——比傳統 3+3 設計少用 4–6 個患者，同樣精確找到 MTD。Phase 1/2a 試驗（NCT07136779）規劃約 310 人，Cohort 3 專屬 HNSCC（30 人）。HNSCC 取得獨立 cohort 而非歸入「其他實體瘤」，代表 sponsor 對 HNSCC 的獨立戰略判斷。
T-cell Engager 新秀
LGTX-101（Nectin-4×CD3 TCE）：結合架構由機器學習工具推導，宣稱大規模虛擬篩選最優化親和力和特異性，同時最小化非特異性 T 細胞激活（cytokine release syndrome 的主要來源）。
DBXO-1（多肽-MHC 複合體 TCE）：靶向多個不同的 peptide-MHC（pMHC）複合體，呈現腫瘤細胞內部突變多肽，具備比表面蛋白更高的腫瘤特異性，但可規模化性是待解問題。
BC602（LGR5×EGFR bispecific antibody）：「雙頭並攻」——EGFR 端攻擊主要腫瘤細胞，LGR5（Wnt 訊號幹細胞標記）端清除腫瘤幹細胞，計劃 2026 年 Q3 提交 HNSCC 的 IND 申請。
Amivantamab 的擴張版圖（[AACR 2026] AB#10295、AB#10246、AB#2484）
Amivantamab（Johnson & Johnson，EGFR/MET bispecific antibody）已在 EGFR 突變型 NSCLC 取得 FDA 批准四個適應症。OrigAMI-2（NCT06662786）在 1,000 名左側 RAS/BRAF 野生型轉移性大腸直腸癌患者中比較 amivantamab vs cetuximab；OrigAMI-3（NCT06750094）聚焦二線 CRC 的 MET 耐藥覆蓋，700 名患者。機制研究顯示 amivantamab 對 cetuximab 和 panitumumab 耐藥的主要 EGFR ECD（胞外域）突變（V441、G465、S492）仍保有結合活性，因為其表位相對 cetuximab 向外偏移，避開了耐藥突變熱點。對 HNSCC 的啟示：cetuximab 治療後繼發耐藥患者中的 EGFR ECD 突變，理論上可由 amivantamab 覆蓋。
GFS784：panRAS ADC 的概念驗證（[AACR 2026] AB#3362）
GFS784 在 cetuximab（EGFR 阻斷）的 antibody backbone 上，掛載 panRAS(ON) 抑制劑（GF005095）作為 payload，通過 cyclophilin A 機制靶向所有活化態 RAS 突變體（K/H/N-RAS）。「FAScon（Functional Antibody and Synergistic conjugate）」設計：抗體的靶點（EGFR 阻斷）和 payload 的靶點（RAS 阻斷）在同一條訊號通路上協同作用。在 RAS 突變和野生型 CDX 模型中均顯示 sub-nanomolar IC50。
四、突破 Checkpoint 耐藥的三條路線
為什麼 80% 患者不回應 Checkpoint
要理解解法，必須先精確分類「為什麼失敗」。Checkpoint inhibitor 成立需要三個前提：腫瘤微環境裡要有足夠 T 細胞存在（前提 1）；這些 T 細胞的耗竭狀態可以被逆轉（前提 2）；除了 PD-1/PD-L1，沒有更強的抑制機制蓋過去（前提 3）。
AACR 2026 有 14 篇摘要確認 HPV 陰性 HNSCC 具有獨特的 T cell 耗竭生物學：CXCL14 趨化因子梯度不足（T 細胞向腫瘤招募稀少）、慢性暴露於腫瘤抗原導致深度耗竭（前提 1+2 均失敗）[AACR 2026]。
策略一：Bispecific Checkpoint Redesign（針對前提 2 失敗）
**Rilvegostomig（AZD2936，AstraZeneca）**是單價雙特異性 IgG1 單株抗體，同時靶向 TIGIT 和 PD-1。Fc 區帶三點突變消除 Fc 效應功能，避免誤殺 PD-1 陽性的 T 細胞。
AACR 2026 展示的關鍵數據（[AACR 2026] AB#7143）：收集 42 個新診斷 HNSCC 患者新鮮腫瘤在 3D 平台培養後測試。Anti-PD-1 單藥觸發免疫激活比例為 9.5%（與 KEYNOTE-689 的 major pathological response rate 高度吻合，驗證了平台的預測性）；Rilvegostomig 免疫激活率為 28.6%——約三倍提升。Humanized mouse model 中，anti-PD-1 單藥對腫瘤生長僅溫和抑制，rilvegostomig 則產生顯著抑制，與 ex vivo 結果一致。
Spatial profiling 揭示了為何雙靶有效：HPV 陰性腫瘤核心存在慢性抗原刺激驅動的「分層耗竭（layered exhaustion）」—— progenitor-like exhausted T 細胞（TOX-low、TCF1+）在腫瘤周邊（anti-PD-1 仍可挽救），而腫瘤核心的終末耗竭 T 細胞（TOX-high、PD-1+TIGIT+ 共表達）需同時阻斷兩個受體才能恢復。
策略二：腫瘤微環境局部重程序化（針對前提 1 失敗，冷腫瘤）
**KGX101（KangaBio，上海）**採用 IL-12 prodrug 邏輯：IL-12 被 masking domain 覆蓋，只能被腫瘤微環境特有的蛋白酶切開後才在局部激活，全身循環中維持非活性狀態，大幅降低歷史上全身性 IL-12 導致毒性死亡的風險。
Phase I 首批人體數據（[AACR 2026] AB#10358）：晚期黑色素瘤 16 名受試者，劑量 3–12 μg/kg（四個劑量組）。Grade 3 以上主要不良事件為一過性白血球減少（31%）、ALT/AST 上升（12.5%），多數可逆，整體毒性顯著低於歷史全身性 IL-12。藥效動力學數據呈現兩個鏡像案例：受試者 01001（基線 PD-1+CD8+ T 細胞 ~80%，高度耗竭）用藥後 PD-1+ 細胞逐步下降；受試者 01004（基線 ~5%，冷腫瘤）用藥後 CD8+ T 細胞顯著上升（冷轉熱）。10 名可評估受試者中，1 PR、6 SD。擴展期計劃聚焦 HNSCC 和 NSCLC。
Tolododekin alfa / ANK-101（Ankyra Therapeutics）：將 IL-12 連接到氫氧化鋁製成不可溶的 depot，注射入腫瘤後停留局部，幾乎不進入全身循環。Phase I 整體數據：可評估病人中 60% 達到疾病控制（DCR），含 2 名 PR，入組涵蓋 HNSCC。配對活組織切片分析揭示了反應者 vs 非反應者的核心差異：反應者 CD8+ T 細胞從 13.25% 升至 34%；非反應者雖然 CD8+ T 細胞也有增加，但 MDSC 從 104.4 飆升到 355.4 cells/mm²——MDSC 快速大量湧入壓制了 CD8+ T 細胞的效能（[AACR 2026] AB#10416），提示 anti-MDSC 聯合療法是下一步。
策略三：ADC 誘發的免疫重啟（針對前提 1+2 混合失敗）
特定 payload（尤其是拓樸異構酶 I 抑制劑 DXd、exatecan，以及 DNA 損傷誘發型 payload）在殺死腫瘤細胞時能觸發免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）——釋放「危險訊號」（DAMPs），calreticulin 暴露招募樹突細胞，HMGB1 和 ATP 激活先天免疫，腫瘤在死亡時「主動拉響警報」。ADC 先「創造條件」，checkpoint inhibitor 後「利用條件」——在兩者單藥都不夠有效的患者群體中，序列或同步組合可能協同突破。LUA006（AB#5782）的 dual payload 設計中，選擇互補機制的考量之一就是確保至少一種 payload 具備 ICD 潛力 [AACR 2026]。
第四條路線：GIGA-564 局部清除 Treg（[AACR 2026] AB#9733）
**GIGA-564（GigaGen/Grifols）**是具有最小 B7 阻斷能力的 anti-CTLA-4 單株抗體，保留 Fc 效應功能（ADCC/ADCP）以在腫瘤內清除 CTLA-4+ Treg，但因不強力阻斷 CTLA-4-B7 結合，避免了 ipilimumab 的全身性 T 細胞過度激活毒性。
Phase 1a/1b 數據：21 名受試者，TRAE 33%，Grade 3-4 TRAE 9.5%（顯著低於 ipilimumab 歷史毒性）。14 名可評估受試者中，未確認 ORR 14.3%（n=2），DCR 57.1%（n=8），1 例確認 PR。HNSCC 佔 14.3%（n=3）。GIGA-564 最可能的定位是組合夥伴——清除 Treg 屏障後，讓 rilvegostomig 的 T 細胞激活或 KGX101 招募的 T 細胞發揮效用。
三條路線不競爭同一個病人
這是理解 AACR 2026 checkpoint 耐藥策略的核心洞見：三條路線針對 checkpoint 失敗的三個不同機制，因此在臨床上針對不同患者亞群。未來的 HNSCC 精準免疫腫瘤學，可能需要「checkpoint 失敗模式分型」的 companion diagnostic，在患者入組前先確定失敗模式，再分配對應的機制策略。
五、First-in-Human 全景
14% 的 FIH 資源押注在 HNSCC
AACR 2026 總量 7,070 個 abstracts 中，442 個屬於 FIH 或 early-phase 試驗，其中 61 個與 HNSCC 直接相關——佔整個 FIH 池約 14%。HNSCC 全球發病率約排第六，但佔接近七分之一的 FIH 資源，這個比例本身就是信號：checkpoint 治療的高失敗率（約 80% 無反應）留下了巨大的未滿足需求，足以支撐多種機轉平行下注。
設計方法論的提升
BOIN 取代 3+3（VBC101，[AACR 2026] AB#10356）：BOIN（Bayesian Optimal Interval）設計根據即時累積的毒性數據動態計算爬坡邊界，同樣精確度下平均少用 4–6 個患者。
PBPK-QSP 取代 allometric scaling（GenSci139，[AACR 2026] AB#9721）：長春金賽的 GenSci139（EGFR×HER2 bispecific ADC）採用 physiologically based pharmacokinetic + quantitative systems pharmacology 整合模型，整合 FcRn 回收機轉、雙靶點結合動力學、細胞內運輸、payload 釋放等，從計算模型預測有效劑量範圍，代表 ADC 開發方法論的根本升級。
配對 biopsies 嵌入設計（ANK-101，[AACR 2026] AB#10416）：10 名患者全部做了治療前後配對活組織切片，結合 multiplex immunofluorescence 和 Nanostring 基因表現分析，是「邊治療邊回答這個藥怎麼作用」的 biomarker-embedded Phase 1 設計典範。
Ex vivo 平台驗證（rilvegostomig，[AACR 2026] AB#7143）：42 例新鮮腫瘤組織的 ex vivo 3D 系統，在進入 HNSCC 專屬 Phase III 前預先驗證機轉假說，ex vivo 數據與 KEYNOTE-689 數據的高度吻合確立了平台的預測性。
Intratumoral Microdevice：N-of-1 精準測試（[AACR 2026] AB#11204）
Oliver Jonas 實驗室（Brigham and Women’s Hospital）開發的 intratumoral microdevice（IMD）是概念上最激進的創新：矽製裝置植入腫瘤後停留三天，內部多個微型儲槽各自釋放不同藥物（nanomole 等級濃度）到周圍組織，手術取出後分析每個藥物腔室周圍的細胞反應。
Phase I 數據（5 名原發性頭頸部腺樣囊性癌，ACC）：測試包含 5-FU、vinorelbine、pembrolizumab、ipilimumab、ATRA、enfortumab vedotin、venetoclax 等 15–20 種藥物。Apoptotic index 排行：ATRA（44.1%）> enfortumab vedotin（41.7%）> vinorelbine（40.9%）> venetoclax（39.4%）> pembrolizumab（38.9%）> 5-FU（21.0%）≈ ipilimumab（20.1%）。ATRA 的 ACC 活性是一個令人意外的人體層級新發現。
IMD 的革命性意義：為每個患者在其腫瘤組織中同時測試 20 種藥物的真實反應，保留了完整血管化、免疫細胞、基質的原始微環境，臨床相關性遠高於體外細胞株或類器官。這不需要等隨機試驗累積稀有癌症樣本——每個患者的腫瘤就是自己的對照。
設計仍然保守的三個症狀
儘管方法論有進步，61 個 FIH 摘要中幾乎清一色共用著「RECIST 可測量病灶、≥1 線先前治療、ECOG PS 0-1、3+3 或 BOIN、主要終點 MTD/RP2D、biomarker exploratory、不分 HPV 狀態、單藥設計」的試驗框架——這是 1990 年代為細胞毒性化療設計的框架，被照搬到 2026 年的 first-in-class 免疫療法和 ADC 上。
分子是 21 世紀的，設計卻不是：(1) 單藥設計套在組合機制分子上（ADC 具有 ICD 機制但不設計搭配 checkpoint inhibitor 的 combination arm）；(2) HPV 狀態只在亞組分析出現而非入組設計變數；(3) biomarker 是 exploratory secondary endpoint 而非入組條件（稀釋試驗信號的歷史悲劇已重複多次）。
六、AACR 以外的 Pipeline
KEYNOTE-689：圍手術期免疫治療的到來（[FDA]）
2025 年 6 月 12 日，FDA 批准 pembrolizumab 用於可切除的局部晚期 HNSCC——六年來頭頸癌領域的第一個新藥物批准，也是第一個圍手術期免疫治療批准。KEYNOTE-689 試驗在 714 名 Stage III–IVA 患者中（PD-L1 CPS ≥1），event-free survival（EFS）中位數從 29.6 個月延長至 59.7 個月（HR 0.70）[FDA]。
這個批准的意義：HNSCC 免疫治療正式從「晚期才用」往「治癒性治療的一環」移動。對藥廠的啟示：任何新的 HNSCC 藥物都需要考慮圍手術期定位——因為多數 HNSCC 患者在初診時是可切除的，圍手術期市場可能大於轉移性市場。
BNT113：mRNA 癌症疫苗進入頭頸癌（[FDA]）
2026 年 1 月，FDA 授予 BioNTech 的 BNT113 Fast Track Designation，用於 HPV16+ PD-L1+ R/M HNSCC 一線治療。BNT113 以 mRNA 編碼 HPV16 E6/E7 蛋白，注射後被樹突細胞攝取呈現給 T 細胞，「訓練」免疫系統辨識並攻擊腫瘤。
AHEAD-MERIT Phase 2/3 試驗（NCT04534205）比較 BNT113 + pembrolizumab vs pembrolizumab alone。精準度方面：不只是 HPV+，而是 HPV16+——最窄的 biomarker 選擇，也是最精確的（疫苗正是針對 HPV16 蛋白）。平台可延伸至 HPV18、子宮頸癌、肛門癌等 HPV 相關惡性腫瘤 [FDA]。
MICVO（PYX-201，Pyxis Oncology）
First-in-class non-cellular ADC，R/M HNSCC 是 lead indication。Phase 1 單藥和 Phase 1/2 與 pembrolizumab 聯用（PYX-201-102）顯示早期抗腫瘤活性 [ESMO 2025]。Pyxis 把 HNSCC 放在第一位而非 basket trial 的一個 cohort，這個選擇本身是信號。
Ivonescimab + GSK B7-H3 ADC 合作
2026 年 1 月宣布的臨床合作：ivonescimab（PD-1/VEGF bispecific）和 GSK 的 B7-H3 ADC（risvutatug rezetecan）聯用，計劃在多種實體瘤中測試，HNSCC 因 B7-H3 廣泛表現為潛在目標之一 [ASCO 2025]。
JS212（Junshi Biosciences）
EGFR/HER3 ADC，FIH Phase 1/2 數據在 AACR 2026 發表。HER3 在 EGFR-TKI 抗性中常被上調，雙靶 EGFR+HER3 的 ADC 邏輯和 LUA005（EGFR/cMET）類似但靶點不同 [AACR 2026]。
七、Biomarker 新世代
p16 IHC 時代的終結
十年前，一張 p16 IHC 染色片決定了頭頸癌幾乎所有的治療策略。p16 是一個二分法：陽性或陰性。它告訴你腫瘤的病因，卻無法告訴你這個 HPV+ 患者治療後是否會復發，這個 HPV- 患者對 pembrolizumab 會有反應嗎，或哪個患者最早出現微小殘留病灶。AACR 2026 之後，這個時代正式進入尾聲。
液態活檢三條路線
PECAN Trial（腫瘤知情型 ctDNA）：先定序腫瘤組織的個人化突變圖譜，再到血液中精準搜尋，特異性大幅提升。最新資料顯示腫瘤知情型 ctDNA 偵測在 HNSCC 治療後的殘留病灶偵測（MRD detection）上準確率已足以進入 prospective clinical utility 評估——可能直接影響臨床決策。從藥廠角度，ctDNA clearance rate 作為 Phase II 中間終點終於可能落地，不需要等三年的 OS [AACR 2026]。
cfDNA fragmentome 血液 + 唾液雙軌偵測：AACR 2026 顯示 genome-wide cfDNA fragmentome 分析已可同時從血液和唾液偵測 HNSCC。唾液是頭頸癌獨有的生物液體（biofluid）——腫瘤位置直接相鄰唾液腺/口腔黏膜，濃縮效應使唾液中 HNSCC 來源的腫瘤 DNA 濃度遠高於血液，可能在血液偵測不到時已有信號，對早期偵測策略優勢獨特 [AACR 2026]。
Microfluidic CTC 捕捉：label-free 設計（利用細胞物理特性而非 EpCAM 表面蛋白）可在口咽癌患者中捕捉並確認 p16+ CTC，在細胞層級驗證 HPV 狀態並評估分子特徵 [AACR 2026]。
空間轉錄組學與 AI 病理
invasive front 空間基因表現：口腔鱗狀細胞癌（OSCC）中，invasive front 的空間基因表現模式可預測 CTC 釋放速率及早期復發時間窗口——可輔助決定術後追蹤強度 [AACR 2026]。
p-EMT Hub 與 DC2-Macrophage Ecosystem：空間轉錄組分析顯示 p-EMT（partial EMT）細胞聚集的 hub 旁伴隨特定 DC2-macrophage 生態系統，與腫瘤復發直接相關，比 PD-L1 CPS 更能預測治療反應 [AACR 2026]。
AI 推導的 H&E 組織學評分：AI 從標準 H&E 切片推導出的組織學評分在 checkpoint inhibitor 反應預測上 AUC 超過 CPS。優勢：H&E 切片幾乎所有醫院都有，不需要額外抗體染色，AI 可提取肉眼看不出的高維特徵（腫瘤-免疫介面幾何結構、淋巴球密度空間分布等）。商業潛力：不需要新染色試劑，從現有切片直接計算，可在全球任何有數位病理設施的中心部署 [AACR 2026]。
分子靶點新發現
p53-膽固醇代謝軸（[AACR 2026] AB#5395，Jennifer Grandis 實驗室/UCSF）：HNSCC 中 >70% 腫瘤帶有 TP53 功能喪失突變，野生型 p53 會調控膽固醇代謝基因，p53 缺失後 SREBP1/2（固醇調節元件結合蛋白）被激活，腫瘤對膽固醇合成「上癮」。Fatostatin（SREBP1/2 抑制劑）對 p53 缺失 HNSCC 細胞毒性比 p53 正常細胞高 2.7 倍，動物模型顯著抑制腫瘤生長。這把「p53 缺失」這個過去只是壞消息的突變，轉化為可以被利用的脆弱性——70% HNSCC 帶有此突變，意味著潛在適用族群可觀。
PKA 驅動的 Metformin 抗藥性（[AACR 2026] AB#4569，Gutkind 實驗室/UCSD）：Genome-wide CRISPR/Cas9 篩選找到 metformin 化學預防最主要抗藥路徑：PKA 訊號激活（透過 PGE2/COX2 軸）。Metformin + NSAIDs 組合在細胞株模型和口腔癌前病變動物模型中協同抑制 HNSCC 進展，為化學預防組合設計提供了分子基礎。
甲基化 MCED（[AACR 2026] AB#2264）：Genie-ADLA 深度學習甲基化早期偵測演算法，在 4,781 位參與者（16 種癌症）的驗證集中達到整體敏感性 63.43%、特異性 99.3%，比傳統 XGBoost 模型平均敏感性提升 4.86%。頭頸癌在甲基化 MCED 中的優勢：腫瘤 DNA 容易進入唾液和血液，甲基化模式還能定位組織來源（「信號來自頭頸部」而非只是「有癌症存在」）。
八、試驗設計缺口與建議
量化的設計-分子落差
AACR 2026 在 HNSCC 展示的新分子幾乎每一個都打了前所未有的靶點或使用了前所未有的機制，但試驗設計框架卻基本沿用 1990 年代為細胞毒性化療制訂的模板。這個落差不是技術問題，是思維框架問題：把 safety signal 和 biological signal 視為兩個試驗的事，把 biomarker selection 視為 Phase III 的工作，把 HPV 狀態視為統計學家事後分析的事。
三個 Actionable 建議
建議一：從 Phase 1 就設計 Combination Arm。IL-1α 是目前 HNSCC 中證據最充分的 EGFR 抵抗機制，跨越所有世代 TKI，這是從 Phase 1 就應該設計的組合策略。在 EGFR 靶向新藥 FIH 的 Phase 1b 擴充階段，應設計 anti-IL-1 combination arm，收集 IL-1α 表現水準作為入組分層因子。同樣，具有 ICD 機制的 ADC 應從第一個試驗就設計 payload-plus-checkpoint 的組合 arm。
建議二：從第一天就用 Biomarker-Matched 入組。唾液 fragmentome + AI H&E 評分是目前最接近 operationally ready 的 HNSCC biomarker 組合：唾液 fragmentome 採集成本低（非侵入性），AI H&E 評分不需額外染色，從 screening 活組織切片直接計算。即使不作為強制入組條件，也應作為 mandatory stratification factor，為後續的 biomarker-defined subset 分析保留統計效力。
建議三：HPV 狀態作為設計層面的變數，不是腳注。具體做法：隨機試驗中 HPV 狀態作為主要 stratification variable；FIH 設計 HPV 陰性 HNSCC 的獨立 expansion cohort，有獨立假設和獨立樣本量計算；HPV 陰性疾病的 primary endpoint 可不同——深度耗竭 TME 中，ORR 可能不是最好的早期指標，ctDNA clearance 或 TME 重塑的 biomarker 反應可能更適合作為 Phase II 早期終點。
藥廠決策框架
First indication 選擇：bispecific ADC 和 bispecific checkpoint 抑制劑，以 NSCLC 或 GI cancer 為 lead indication 啟動，HNSCC 作為平行 expansion cohort（VBC101 的結構）；純 intratumoral 策略（ANK-101、GIGA-564）因病灶可及性優勢，HNSCC 天然是 first indication。
Companion Diagnostic 策略：EGFR ADC 對應 EGFR IHC/FISH + AI H&E 評分（輔助）；p53 靶向對應 NGS TP53 mutation（已有商業平台）；checkpoint 藥物對應 AI H&E + CPS 組合；MCED/ctDNA 對應唾液 fragmentome（IVD 新平台）。AI H&E 評分的監管路徑最值得關注——FDA 目前對 AI pathology 演算法有 De Novo 和 510(k) 兩條途徑，第一個被 NDA 接受的 AI H&E companion diagnostic 將設定先例。
統計效力的重新計算：一個 biomarker-enriched HPV 陰性 HNSCC Phase II，30–50 名患者提供的信號，可能比混合設計的 150 名患者更有說服力——分子越匹配，需要的樣本量越小。
九、競爭格局總表
| 藥物 | 機制 | 靶點 | Phase | 關鍵數據 | 來源 |
|---|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumab（KEYNOTE-689） | anti-PD-1 | PD-1 | ✅ FDA 批准 | EFS HR 0.70（圍手術期 LA-HNSCC） | [FDA] |
| Pembrolizumab（KEYNOTE-048） | anti-PD-1 | PD-1 | ✅ 標準治療 | mOS 14.9m（CPS≥20，R/M 1L） | [PubMed] |
| Ficerafusp alfa（BCA101） | EGFR×TGFβ bifunctional fusion | EGFR, TGFβ | Phase 2/3（BTD） | ORR 54%, mOS 21.3m（HPV-, 1L） | [ASCO 2025] |
| BNT113 | mRNA 癌症疫苗 | HPV16 E6/E7 | Phase 2/3（FTD） | AHEAD-MERIT 試驗進行中 | [FDA] |
| Rilvegostomig（AZD2936） | PD-1/TIGIT bispecific | PD-1, TIGIT | Phase 2/3 | 28.6% 免疫激活（vs 9.5% anti-PD-1） | [AACR 2026] AB#7143 |
| KGX101 | IL-12 prodrug | TME protease-activated | Phase 1 | 1 PR, 6 SD/16；冷轉熱機制驗證 | [AACR 2026] AB#10358 |
| ANK-101（Tolododekin alfa） | Anchored IL-12 | IL-12 | Phase 1 | 60% DCR，配對 biopsy：MDSC 代償 | [AACR 2026] AB#10416 |
| GIGA-564 | Treg-depleting anti-CTLA-4（minimal blocking） | CTLA-4 | Phase 1a/1b | ORR 14.3%，DCR 57.1%（多癌） | [AACR 2026] AB#9733 |
| VBC101 | EGFR×cMET bispecific ADC（exatecan） | EGFR, cMET | Phase 1/2a | HNSCC Cohort 3 入組中 | [AACR 2026] AB#10356 |
| LUA005 | EGFR×cMET bispecific ADC（不對稱親和力） | EGFR, cMET | Preclinical→IND | PDX 多模型有效，HNSTD 60mg/kg | [AACR 2026] AB#5294 |
| LUA006 | EGFR×B7-H3 bispecific ADC + dual payload | EGFR, B7-H3 | Preclinical→IND | 耐藥模型仍有效，romalimide 活性 | [AACR 2026] AB#5782 |
| Amivantamab | EGFR/MET bispecific antibody（ADCC/ADCP） | EGFR, MET | Phase 3（OrigAMI-2/-3） | cetuximab ECD 耐藥突變覆蓋 | [AACR 2026] AB#2484 |
| STRO-227 | dual payload ADC | PTK7 | Early clinical | HNSCC 高表現靶點，雙 payload | [AACR 2026] |
| RT023 | CEACAM5/EGFR bispecific ADC | CEACAM5, EGFR | Early clinical | AND 邏輯壓縮毒性窗口 | [AACR 2026] |
| OBI-904 | Globo H ADC | Globo H | Early clinical | 後 enfortumab vedotin 時代佈局 | [AACR 2026] |
| PF-08046033（Pfizer） | GPNMB ADC | GPNMB（EMT 細胞） | Early clinical | 針對 cetuximab 耐藥亞群 | [AACR 2026] |
| CS5006 | integrin β4 ADC | integrin β4 | Early clinical | 正交機制，無交叉耐藥 | [AACR 2026] |
| NEOK001（ABL206） | B7-H3×ROR1 bispecific ADC | B7-H3, ROR1 | Early clinical | 主靶 + 幹細胞靶雙清除 | [AACR 2026] |
| LGTX-101 | ML-designed Nectin-4×CD3 TCE | Nectin-4, CD3 | Early clinical | ML 推導結合架構 | [AACR 2026] |
| BC602 | LGR5×EGFR bispecific antibody | LGR5, EGFR | IND 2026 Q3 | Wnt 幹細胞清除 + EGFR 主攻 | [AACR 2026] |
| GFS784 | EGFR-panRAS ADC（FAScon） | EGFR, all RAS | Preclinical | sub-nanomolar IC50，通路協同 | [AACR 2026] AB#3362 |
| GenSci139 | EGFR×HER2 bispecific ADC（PBPK-QSP） | EGFR, HER2 | Phase 1 IND | PBPK-QSP 計算模型劑量選擇 | [AACR 2026] AB#9721 |
| JS212 | EGFR/HER3 ADC | EGFR, HER3 | Phase 1/2 | EGFR-TKI 耐藥後 HER3 上調靶點 | [AACR 2026] |
| MICVO（PYX-201） | non-cellular ADC（first-in-class） | 待定 | Phase 1/2 | R/M HNSCC lead indication，早期活性 | [ESMO 2025] |
| Cetuximab（EXTREME/Bonner） | EGFR IgG1（ADCC + 訊號阻斷） | EGFR | ✅ 標準治療 | mOS 10.1m（EXTREME，R/M 1L） | [PubMed] |
參考文獻
重要臨床試驗
- Vermorken JB, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008;359(11):1116–1127. [EXTREME 方案]
- Burtness B, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048). Lancet. 2019;394(10212):1915–1928.
- Ferris RL, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141). N Engl J Med. 2016;375(19):1856–1867.
- Bonner JA, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354(6):567–578.
- Gillison ML, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (RTOG 1016). Lancet. 2019;393(10166):40–50.
- Mehanna H, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV). Lancet. 2019;393(10166):51–60.
AACR 2026 關鍵 Abstracts
| AB# | 主題 |
|---|---|
| AB#3481 | IL-1α 誘導全世代 EGFR-TKI 抗性於 HNSCC |
| AB#5294 | LUA005（EGFR/cMET bispecific ADC）臨床前設計 |
| AB#5782 | LUA006（EGFR/B7-H3 bispecific ADC + dual payload） |
| AB#10356 | VBC101（EGFR/cMET ADC，Phase I/IIa，BOIN 設計） |
| AB#10295 | OrigAMI-2（amivantamab vs cetuximab，1L CRC Phase III） |
| AB#10246 | OrigAMI-3（amivantamab + FOLFIRI，2L CRC Phase III） |
| AB#2484 | Amivantamab 對 EGFR ECD 耐藥突變的活性 |
| AB#3362 | GFS784（EGFR-panRAS ADC，FAScon 設計） |
| AB#7143 | Rilvegostomig（PD-1/TIGIT bispecific，HNSCC ex vivo 28.6%） |
| AB#10358 | KGX101（IL-12 prodrug，Phase I FIH，黑色素瘤） |
| AB#10416 | ANK-101（Anchored IL-12，Phase I，MDSC 代償分析） |
| AB#9733 | GIGA-564（intratumoral Treg-depleting anti-CTLA-4） |
| AB#11204 | Intratumoral microdevice，Phase I ACC（IMD 20 種藥物） |
| AB#5395 | p53-膽固醇代謝軸（SREBP 依賴性，fatostatin 2.7x 選擇性） |
| AB#4569 | PKA 驅動 metformin 抗藥，NSAIDs 組合機會 |
| AB#2264 | Genie-ADLA 甲基化 MCED（敏感性 63.43%，特異性 99.3%） |
| AB#3226 | 大規模口腔癌篩查的系統性瓶頸 |
| AB#9721 | GenSci139（EGFR×HER2 ADC，PBPK-QSP 劑量選擇） |
本報告根據 AACR 2026 年會摘要（358 篇 HNSCC 相關，61 篇 FIH 或早期臨床試驗）、ASCO 2025、ESMO 2025、FDA 批准/認定資訊及 PubMed 同行評審文獻整合撰寫。 整合日期：2026-05-02 ｜ Apex AI Institute Wiki 工作組