PSMA Theranostic：Lu-177 之後的 α-emitter、bispecific、新 target 三面擴張
VISION trial 跟 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) 的 2022 approval 讓 PSMA theranostic 本以為進入收割期,但 2026 AACR 的訊號是:賽局才剛開始。三條主軸同時擴張——(1) 放射同位素從 beta (Lu-177) 升級到 alpha (Ac-225, Pb-212),(2) 載具從單 target PSMA 走到 PSMA × STEAP1 / PSCA bispecific,(3) PSMA 失效後的新 target (ATNM-400)。Lu-PSMA post-progression 的臨床空白,是這整頁的核心戰場。
戰況一覽
| 分子 / 平台 | Sponsor / PI | Mechanism | Phase | AACR 2026 signal |
|---|---|---|---|---|
| 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) | Novartis | β-emitter, PSMA SMOL | Approved | AB#4813 (vs 225Ac head-to-head PDX), AB#6346 (sensitivity map), AB#10271 (ctDNA outcome) |
| 225Ac-PSMA-617 | Novartis | α-emitter PSMA SMOL | Clinical dev | AB#4813, AB#2397 (Trillium) |
| 212Pb-ADVC001 | AdvanCell | α-emitter (Pb-212 半衰期 10.6 hr)— 替代 Ac-225 | Phase I/II (NCT05720130) | AB#2714 mechanistic insights, AB#2508 immune model |
| ATNM-400 | Actinium | First-in-class Ac-225 RDC, 新 target(非 PSMA) | Preclinical | AB#4754 — 在 Lu-PSMA-resistant prostate 有效 |
| PSMA × STEAP1 BsADC | Teddy Yang | Bispecific ADC + MMAE / topo-1 dual payload | Preclinical | AB#1888 — heterogeneity 直接解 |
| AM109 (PSMA × CD137 BsAb) | Kim et al. | Bispecific T-cell activating | Preclinical | AB#1081 |
| 225Ac-RAX104 | 多家 | PSMA-targeted Ac-225 RDC 優化 | Preclinical | AB#1711 |
| 177Lu-PSMA-3D1015 | 多家(中國) | 高 affinity PSMA Lu-177 next-gen | Preclinical | AB#1254 |
| Pocuvotide satetraxetan (68Ga-NGUL / 177Lu-DGUL) | 韓國 | Ga-68 / Lu-177 theranostic pair | Phase I RP2D | AB#10186 |
| 64Cu-RAX301 | 多家 | Next-gen PSMA PET tracer (longer half-life) | Preclinical | AB#2075 — satellite center deployment |
| Nanobody + linker RDC platform | Chong Liu | PSMA nanobody Ac-225 | Preclinical | AB#5468 |
| CELLSEARCH PSMA CTC | Zoltan Simandi | PSMA 動態 monitoring(liquid biopsy) | Tool | AB#4349 |
| MP0712 DARPin (非 PSMA, α-emitter) | Molecular Partners | Pb-212 Radio-DARPin(DLL3) | Clinical | AB#5992 — 對照 PSMA 的 α-emitter 平台 |
各家的賭注
Novartis:Lu-177 的 cash cow + 225Ac 的 hedge
Pluvicto 已經是十億美元級產品。Tamara Hala 的 AB#4813 做 [225Ac]Ac-PSMA-617 vs [177Lu]Lu-PSMA-617 head-to-head PDX 比較,用 CTG-2428 (PSMA+) vs CTG-3537 (PSMA-) 兩種 donor 刻意挑了 Caucasian vs African American——這個選擇本身就是在回應臨床 PSMA expression heterogeneity。Novartis 的策略:Lu-177 繼續賣、225Ac 替代版本佔下一代 label。Urs Hagemann 的 AB#2397 報 225Ac-PSMA-Trillium 跟其他 225Ac-PSMA SMOL 的 head-to-head 比較,等於 Novartis 自家內部 pipeline 互相 gatekeep——這種「自己選自己的 next-gen 繼承者」是 big pharma RLT 戰略常態。
AdvanCell 的 212Pb-ADVC001：賭 Pb-212 取代 Ac-225
Peter Skingley 的 AB#2714 是 212Pb 的 clean mechanistic report。理由很硬:Ac-225 decay chain 有太多 daughter nuclide (4 個 α + 2 個 β 釋放) 造成 off-target toxicity,Pb-212 半衰期 10.6 小時、decay chain 乾淨,可以拿到 Ac-225 類似的 LET (linear energy transfer) 但 toxicity profile 好。已經進 Phase I/II (NCT05720130)。Thomas Kryza 的 AB#2508 補 immunocompetent model 驗證——Pb-212 不只毒殺 tumor,也 trigger immunogenic cell death,這給 Pb-212 + ICI 的 combo 鋪路。AdvanCell 是 Pluvicto 之後真正的 disruptor 候選,2027-2028 Phase II data 如果撐住,Lu-177 會進入 life-cycle management 階段。
Actinium 的 ATNM-400：賭 Lu-PSMA 失效後的空白 niche
Sumit Mukherjee 的 AB#4754 是 2026 最特別的一篇——第一次揭露這個分子的 target(摘要刻意保留,只說 pan-tumor + Lu-PSMA-resistant prostate 有效)。意味著這是新 target + α-emitter——Lu-PSMA 失效後的病人,現在臨床完全空白(Yunlin 分院碰到這種病人大概只能回到 taxane / radium-223),ATNM-400 要搶這塊。策略上聰明——不去跟 PSMA 比 Lu vs α,直接換 target,避開 me-too 陷阱。但 target 不公開 = 同行無法 validate,Actinium 必須靠 Phase I 數據說話。
Teddy Yang 的 PSMA × STEAP1 BsADC：用 ADC 解 PSMA 異質性
AB#1888 是一個很乾淨的 PSMA heterogeneity 回應。PSMA+/STEAP1−、PSMA−/STEAP1+、雙陽性三種 xenograft 混合實驗都拿到 durable regression——這對應的臨床痛點是 PSMA 腫瘤 heterogeneity 造成 Lu-PSMA 失效。跟 ATNM-400 不同,這不是換 target,是雙綁。雙 payload (MMAE + topo-1) 更直接回應 dpADC 潮流(見 03-drug-development 1a 節)。這是 ADC 戰場跟 PSMA theranostic 的交會點。
韓國 / 中國的 next-gen Lu-177 PSMA:複製 Pluvicto
Seung-hwan Jeong 的 AB#10186 (pocuvotide satetraxetan)、AB#1254 (177Lu-PSMA-3D1015) 是典型亞洲 biotech biosimilar / next-gen play——同 isotope、同 target,優化 linker 或 binding affinity。商業上不進美國 head-to-head,搶亞洲健保市場。這類分子很難用 AACR abstract 判勝負,要看後續 Phase II 的 RP2D 跟 dosimetry。
沒進榜但值得追的
- AB#4349 (Zoltan Simandi, PSMA CTC CELLSEARCH) — 把 anti-PSMA 染色整合進 CELLSEARCH 平台,讓 PSMA expression 可以在 CTC 上連續追蹤。PSMA-PET 做不到頻繁 monitoring,CTC-PSMA 是解決方案。這個工具如果臨床 adopt,直接改 Lu-PSMA 的治療決策 flowchart——PSMA 降 → 換 bispecific ADC 或 DLL3 ADC (見 08-dll3-modalities)。
- AB#10271 (McDeed, ctDNA phenotype → Lu-PSMA outcome) — ctDNA 能分辨 phenotype 並預測 Lu-177 response。這是把 liquid biopsy 變成 RLT 選擇 tool 的 clinical validation。
- AB#2075 (64Cu-RAX301 PET) — half-life 從 68 min (Ga-68) 拉到 12.7 hr,satellite imaging center 不用 on-site cyclotron。這對偏鄉臨床 deployment 的意義大過準確度。
- AB#6346 (PSMA sensitivity map) — PSMA-617 sensitivity 跨 PDX 的定量化,是 combination 設計跟 resistance study 的基礎建設。
- AB#5992 (MP0712 Pb-212 DARPin, DLL3) — 不是 PSMA,但是 α-emitter platform 的對照組。Molecular Partners 的 DARPin + Pb-212 架構可以移植到 PSMA,是 RLT 的平台技術 spillover signal。
讀者應該帶走的一句話
Pluvicto 還在賣,但下一代不是另一個 Lu-177。212Pb 跟 225Ac 在搶 α-emitter 的 PSMA label,ATNM-400 跟 PSMA × STEAP1 BsADC 在搶 Lu-PSMA 失效後的空白——這四條線的交集是 Simandi 的 CELLSEARCH CTC-PSMA 跟 McDeed 的 ctDNA phenotype(liquid biopsy 變成 RLT 決策樞紐)。袁醫師 mCRPC 門診 2-3 年後的 decision tree:Lu-PSMA 之前看 PSMA-PET,Lu-PSMA 期間看 CTC-PSMA 動態,Lu-PSMA 失效後看 ctDNA phenotype → 選 ATNM-400 / PSMA×STEAP1 BsADC / DLL3 ADC 的哪一棒。
Linked chapters
- 01-prostate — PSMA 下一幕的 narrative 主戰
- 03-drug-development — Radioconjugate + ADC 交叉
- 05-ar-degrader — mCRPC 同期的另一條前線
- 08-dll3-modalities — Lu-PSMA 失效後的 NE 轉化接棒