DLL3 modality：tarlatamab 之後的 ADC / CAR-T / bispecific 擴張
tarlatamab 在 2024 FDA approval 是 SCLC 過去十年第一個 breakthrough,但 response 不持久(T cell exhaustion)、CNS penetration 有限、單打 DLL3 在 tumor heterogeneity 下會漏掉 DLL3-low 亞群。2026 的回應是全 modality 同時擴張——ADC、bispecific ADC、biparatopic TCE、CAR-T、α-emitter radioligand、in vivo CAR,都押到 DLL3 上。從 40 篇 hits 看,DLL3 已經不是單一靶點,而是一個工業化平台。
戰況一覽
| 分子 | Sponsor | Modality | Phase | AACR 2026 signal |
|---|---|---|---|---|
| tarlatamab (Imdelltra) | Amgen | DLL3 × CD3 BiTE | Approved (2L SCLC) | AB#11128 CTC DLL3 predicts response, AB#7676 real-world immune profile |
| obrixtamig (BI 764532) | Boehringer Ingelheim | DLL3 × CD3 TCE | Phase II/III (extrapulmonary NEC) | AB#11036 — 把 DLL3 TCE 延伸到非 SCLC |
| ZL-1310 | Zai Lab | DLL3 ADC + TMALIN linker + topo-1 | Phase I (intracranial activity) | AB#10362, AB#10380 — brain-met ES-SCLC |
| XB773 | Xilonix / 多家 | Nanobody DLL3 ADC + topo-1 | Preclinical | AB#1591 |
| MGT-1141 | Mei-Hsuan Tsai | DLL3 ADC | Preclinical | AB#3824 |
| SCR-A014 | Chen Guangcun | DLL3 × B7H3 BsADC | Preclinical | AB#3393 |
| DLL3 × B7H3 BsADC | Li Sipeng | Bispecific ADC | Preclinical | AB#5810 |
| CS5008 | CStone | SSTR2 × DLL3 BsADC | Preclinical + PK/PD | AB#2327 — neuroendocrine 雙靶 |
| AT06 | Bryan Yeung | DLL3 × SEZ6 BsADC + topo-1 | Preclinical | AB#5534 |
| GS24-B047 | Gracell | DLL3 TCE + integrated costim | Preclinical | AB#3406 |
| AMG 728 | Amgen | PD-L1 × 4-1BB + tarlatamab combo | Preclinical | AB#5758 |
| BCG024 | BeiGene | DLL3 × CD3 × 4-1BB trispecific | Preclinical | AB#4415 |
| VBC229 | Vincerx | DLL3 biparatopic TCE + topo-1 fusion | Preclinical | AB#10545 |
| AGB101 | Agenus | Vβ17 × DLL3 selective T-cell | Preclinical | AB#10338 |
| Biparatopic DLL3/CD3 TCE (AI-engineered) | Liang Tian | AI-designed biparatopic | Preclinical | AB#8252 |
| Biparatopic DLL3 ADC (AI-guided) | Liang Tian | AI-designed biparatopic ADC | Preclinical | AB#6819 |
| DLL3 CAR-T | Choi / Katkam / Aspromonte | Nanobody / biepitope / armored | Preclinical | AB#8093 (armored biparatopic), AB#596 (FAST-CAR), AB#803 (neuroblastoma) |
| DLL3 in vivo CAR-T (LNP + circRNA) | Mantang Qiu | LNP-delivered circRNA | Preclinical | AB#3346 |
| mRNA-LNP biparatopic DLL3 trispecific | Wei Xu | mRNA delivered TCE | Preclinical | AB#6052 |
| MP0712 | Molecular Partners | Pb-212 Radio-DARPin DLL3 | Clinical | AB#5992 |
| B7-H3 / DLL3 cyclic peptide radioligand | Tj Bing | AI-designed peptide radioligand | Preclinical | AB#2323 |
| Nano-immunoconjugate DLL3 + SN38 | Mohamed Shanshal | Albumin-based DLL3 + SN-38 | Preclinical | AB#413 |
| CTC-DLL3 enrichment tool | Hyung-Joo Oh | 臨床 tool | Biomarker | AB#1921 |
各家的賭注
Amgen:tarlatamab 守住 + AMG 728 加買 combo
tarlatamab 已經拿了 label,但 Dhauna Karam Prasad 的 AB#7676 real-world data 跟 Avanish Mishra 的 AB#11128 都在指同一件事:response 跟 persistence 的 biomarker 可以 liquid biopsy 抓(CTC-DLL3 expression)。這對 Amgen 的 life-cycle 有雙意義——(1) 用 biomarker refine patient selection,延長 label、(2) 用 AMG 728 (PD-L1 × 4-1BB, AB#5758) 當 combo 補足 T cell persistence。Amgen 的策略跟 Novartis 對 Pluvicto 類似:守住 first-in-class,同時買下 next-gen hedge。
Boehringer Ingelheim 的 obrixtamig:把 DLL3 擴出 SCLC
Andrea Standring 的 AB#11036 是 BI 把 obrixtamig 打進 extrapulmonary neuroendocrine carcinoma (EPNEC) 的 Phase II/III——這是 SCLC 之外最大的 DLL3+ 患者池(GEP-NET 高級別、前列腺 NEPC、子宮頸小細胞等)。跟 tarlatamab 不正面搶 SCLC,而是開新 indication——這是 follower 的最聰明玩法。如果 obrixtamig 在 EPNEC 拿到 label,DLL3 target 的商業邊界會從 SCLC 的 3 萬病人擴到 NE carcinoma 的 10 萬+。
Zai Lab 的 ZL-1310:ADC 而不是 TCE,而且打腦轉移
Pingkuan Zhang 的 AB#10362 + Rohit Thummalapalli 的 AB#10380 在 Phase I 報 intracranial activity in ES-SCLC brain metastasis。這個 signal 對 Zai Lab 是整篇戰場最有價值的——tarlatamab 跟 obrixtamig 兩個 TCE 都有 CNS penetration 挑戰,ZL-1310 用 ADC + TMALIN linker 打 brain met 是 differentiated capability。這對應的臨床痛點:SCLC 50%+ 最終有 CNS 受累,WBRT 是唯一後線。ZL-1310 如果 Phase II 數據撐住,會吃掉 tarlatamab 的 brain-met subgroup。
中國 bispecific ADC 族(SCR-A014 / DLL3×B7H3 / CS5008 / AT06):多家同軌
這四家全部做 DLL3 × 第二抗原 BsADC (B7H3 / SSTR2 / SEZ6),全部 topo-1 payload。差異在第二抗原的選擇:B7H3 (SCR-A014, Li Sipeng) 在 SCLC 幾乎 pan-positive、SSTR2 (CS5008) 在 GEP-NET 強表達、SEZ6 (AT06) 在 SCLC subtype specific。這是典型 follower 四散——不正面對撞 tarlatamab,分散到不同亞群。真正的商業問題:這四家誰能先拿出 Phase I 安全性數據。2026 都還 preclinical。
CAR-T / in vivo CAR-T 陣營:賭 tarlatamab 持久性不夠
Choi 的 AB#8093 (armored biepitope nanobody CAR-T) + Qi Dong 的 AB#596 (FAST-CAR) + Aspromonte 的 AB#803 (DLL3 在 neuroblastoma) + Mantang Qiu 的 AB#3346 (in vivo CAR-T by LNP + circRNA) + Wei Xu 的 AB#6052 (mRNA-LNP biparatopic trispecific)——五條 CAR / in vivo engineering 路線。DLL3 CAR-T 在 neuroblastoma 的 pediatric 延伸(AB#803)可能是這一群最快走到 clinical 的,因為 pediatric rare disease 的 regulatory pathway 更快。in vivo CAR(LNP + circRNA)則是未來 decade 的 wildcard——如果 off-the-shelf in vivo 做得起來,整個 CAR-T 商業模式會被壓扁。
Molecular Partners 的 MP0712:α-emitter 替代路線
AB#5992 是 Pb-212 Radio-DARPin 打 DLL3。不是 ADC、不是 TCE、不是 CAR——是 radioligand therapy。意思是 tarlatamab 失效後,除了 ADC 跟 CAR,還有第三條 α-emitter 路。這跟 07-psma-theranostic 的 212Pb-ADVC001 是同家族,只是換 target。DLL3 radioligand 這條線的商業路徑還不清楚(α-emitter 成本高、bone marrow toxicity),但技術上完全 feasible。
沒進榜但值得追的
- AB#11128 (Mishra, CTC-DLL3 predicts tarlatamab response) — 解決 tarlatamab 的唯一 biomarker (IHC tissue DLL3) 在 SCLC repeat biopsy 高風險的痛點。CTC-DLL3 longitudinal monitoring 會變臨床 SOP。
- AB#7676 (Karam Prasad, tarlatamab real-world immune profile) — PFS <2 vs >2 個月的 immune profile 差異,決定 early discontinuation rule。
- AB#10338 (AGB101, Vβ17 × DLL3) — 選擇性 redirecting Vβ17 memory T cell。這個 TCR subset-directed 策略是未來避開 exhausted T cell 的第二世代 TCE 邏輯。
- AB#1921 (Oh, CTC-DLL3 enrichment) — CTC 診斷工具的 enabling tech,搭 AB#11128 一起看。
讀者應該帶走的一句話
DLL3 target 已經從「SCLC niche」擴成「跨腫瘤 modality 競技場」——tarlatamab 守 SCLC 2L、obrixtamig 搶 EPNEC、ZL-1310 搶 brain-met、in vivo CAR 跟 α-emitter 在 2028+ 長出來。袁醫師 prostate NEPC 的下一棒(Lu-PSMA 失效後)要開始看 tarlatamab / obrixtamig off-label + CTC-DLL3 monitoring——prostate 章節的 Hennessy AB#1591 (XB773 nanobody DLL3 ADC 給 NE tumor) 就是這條路的橋。
Linked chapters
- 02-lung — SCLC subtype + DLL3 修復
- 03-drug-development — ADC / TCE / CAR 的 modality 交叉
- 04-first-in-human — ZL-1310 的 FIH 設計
- 07-psma-theranostic — mCRPC NE 轉化接棒