4th-gen EGFR TKI：C797S 是戰場，CNS 穿透是戰術
osimertinib 在 MARIPOSA 後變成被兩端夾殺的 1L standard——前面有 amivantamab-lazertinib 推進,後面有 4th-gen TKI + EGFR bispecific ADC 包抄。這頁只看小分子 TKI / degrader 這一側。C797S 是 common 戰場(osimertinib 的 covalent binding 死穴),但真正的差異化在三個軸:non-covalent 機制、WT-EGFR spare、CNS penetration。
戰況一覽
| 分子 | Sponsor | Mechanism | Phase | AACR 2026 signal |
|---|---|---|---|---|
| ABK-EGFR-1 | Abbisko | 4th-gen C797S-selective + WT-spare + brain-penetrant | Preclinical → IND | AB#9941 — 三難同時達標,最完整 disclosure |
| VRN110755 | Voronoi | Long-residence non-covalent | Phase 1a(已 480 mg, C797S 初步 activity) | AB#10606 — 少數已有 human data 的 4th-gen |
| WSD0922-FU | UTMB (Wei Zhong) | “Omnipotent” + CNS penetrant | Preclinical | AB#3068 — 涵蓋 primary + C797S,academic 起家 |
| BH-30643 | BioHaven | Macrocyclic non-covalent, mutant-selective | Preclinical | AB#4262 — 解 potency limitation of covalent TKIs |
| SC3499 (IN-207375) | Protina(韓國) | Allosteric EGFR degrader (PROTAC) | Preclinical | AB#1075 — 繞過 ATP pocket,直接降解突變 EGFR |
| SC3613 (IN-207387) | Protina | Mutant-selective EGFR degrader | Preclinical | AB#76 — SC3499 同家族,WT 更乾淨 |
| TY-2719 | Tianyi | EGFR PROTAC | Preclinical | AB#3585 — 3rd-gen TKI failed 的接棒 + KRAS combo |
| BLU-945 test model | Blueprint(Leon Xu academic) | Syngeneic C797S mouse 驗證平台 | Preclinical infra | AB#5717 — 第一個 immune-competent C797S 模型 |
四個分子已經進或接近 IND(ABK-EGFR-1、VRN110755、BH-30643、SC3499)、兩個 academic / platform 階段(WSD0922-FU、BLU-945 model)。這個密度意味著 2027-2028 會有 2-3 個 4th-gen TKI 同時進 Phase II。
各家的賭注
Abbisko 的 ABK-EGFR-1：三難同時達標的賭注
Haiyan Ying 的 AB#9941 是 2026 disclosure 最完整的 4th-gen。C797S-selective + WT-EGFR spare + CNS penetration 這三件事在化學上接近三難——通常要保 potency on C797S 就得犧牲 WT 選擇性,要進 CNS 又得降 MW 跟調 logP,三個要一次到位很罕見。Abbisko 的賭注就是我們化學團隊把三個全做到了。摘要裡的數字提到全球每年 5-14 萬 C797S 病人 + 零 approved therapy——這個 TAM 如果 holds up,ABK-EGFR-1 是 2028 前最接近 first-in-class 4th-gen approval 的分子。
Voronoi 的 VRN110755：已經有 human data
這是 2026 這個戰場最關鍵的差異化——AB#10606 不是 preclinical,是 Phase 1a 已經 dose escalated 到 480 mg,在 C797S subgroup 看到初步 activity。其他人還在 IND-enabling,Voronoi 已經在數人頭。long-residence non-covalent 的 mechanistic 理由也硬——covalent TKI 被 C797S 突變後一切歸零,non-covalent 靠 residence time 撐。如果這個 Phase 1a signal holds 進 Phase II,VRN110755 會是 first-in-class 的實質 winner。
Protina 的 SC3499 / SC3613：不走 TKI 改走 degrader
Jihoon Choi 的 AB#1075 跟 Jun Gyu Kim 的 AB#76 是同一家公司的雙彈。不打 ATP pocket,做 allosteric PROTAC——直接誘導 mutant EGFR 降解。邏輯很乾淨:只要 covalent binding site 變形,TKI 都失效;degrader 不需要 binding site,只需要分子還存在。這條路在 prostate 章節看過(AR degrader 平行邏輯),在 EGFR 2026 是第一次真正進 preclinical 決勝階段。真正的 open question:EGFR degrader 在 CNS 能不能做到跟 TKI 一樣的 penetration?PROTAC 通常 MW 1000+、CNS 穿透歷史不好,這是 SC3499/3613 必須回答的題目。
UTMB 的 WSD0922-FU:學界起家的全面型 4th-gen
Wei Zhong 的 AB#3068 是 academic team 推出的 “omnipotent + CNS penetrant” EGFR inhibitor。這類 academic-initiated 的 4th-gen 通常不會在商業上跟 pharma 對撞,但可以被 pharma 撿去當 clinical candidate——過去幾年 Blueprint 的 BLU-945、Cullinan 的 CLN-081 都是這個路線。WSD0922-FU 要盯的是 license-out 的時間點,不是自己跑臨床的時程。
Leon Xu 的 BLU-945 syngeneic model:不賣藥,賣基礎設施
AB#5717 用 conditional knock-in C57BL/6 做 EGFR L858R/T790M 跟 L858R/T790M/C797S immune-competent 模型。這不是新藥,是4th-gen 戰場長期缺的基礎設施——所有 sponsor 以前都用 xenograft,現在有 syngeneic 可以同時讀 efficacy + immunological readout(對應 lung 章 Ishino AB#239 的 amivantamab ADCC 故事,放在 4th-gen + ICI combo 上會特別關鍵)。這個模型誰先 adopt 誰就有 combination trial 的 cleanest data。
沒進榜但值得追的
- AB#4906 (Fang Tian) — 第一個系統性的 isogenic osimertinib-resistance model panel。沒了這類 infrastructure,所有 4th-gen preclinical 都是蘋果對橘子。2027 後 4th-gen 彼此 head-to-head 的 reference strain 大概率就是這一家的。
- AB#3481 (Nafis Irfan, HNSCC) — IL-1α 在 HNSCC 誘導所有 generation of EGFR inhibitor 的抗藥。不只打 C797S 的 covalent 藥,連 4th-gen non-covalent 跟 degrader 都會被 inflammatory TME 壓下去。這告訴我們 4th-gen TKI 單打在 HNSCC 恐怕會像 cetuximab 一樣卡住,要 combo anti-IL-1 才行。
- AB#3842 (Hongyan Sun) — 第一篇報 preclinical osimertinib-resistant mouse model 系列,對 4th-gen 驗證是 reference 級。
- AB#11086 (Mary Angelozzi, MARIPOSA 2L) — 不是 4th-gen 本身,是市場大小的決定變數:如果 ami-laz 1L 壓低 MET amp + EGFR secondary mutation 的 incidence,4th-gen 剩下的 niche 可能就縮到 C797S + 極少 ECD 突變。這是最現實的商業風險。
讀者應該帶走的一句話
4th-gen EGFR TKI 的贏家大概率是 VRN110755(已有人 data) 或 ABK-EGFR-1(三難同時達標)——但真正威脅這整個 class 的不是彼此,是 MARIPOSA 把 1L 換成 ami-laz 之後,C797S 之外的抗藥 niche 可能被 EGFR/MET ADC(見 03-egfr-cmet-adc)先吃掉。4th-gen TKI 的市場 size 不是自己決定的,是上一線改寫的。
Linked chapters
- 02-lung — osimertinib 被夾殺的全景
- 04-first-in-human — VRN110755 的 FIH signal
- 03-drug-development — EGFR degrader 在 TPD 軸線的定位
- 02-egfr-her3-bsadc — ADC 側的夾殺
- 03-egfr-cmet-adc — amivantamab 這條路的包抄