EGFR × cMET ADC：amivantamab 升級成 ADC 的那一年
amivantamab 靠 MARIPOSA 拿下 1L EGFR-mutant NSCLC 之後,下一步必然是把 EGFR/MET bispecific 的 backbone conjugate 成 ADC,回收 osimertinib 失效 + MET amplification 的 2L 市場。J&J 自己先出手,中國 / 韓國三家 follower 同年殺進。ADC 的版本差異主要在 payload(MMAE vs exatecan / topo-1)跟 Fc engineering。
戰況一覽
| 分子 | Sponsor | Backbone / payload | Phase | AACR 2026 signal |
|---|---|---|---|---|
| JNJ-95437446 | J&J(amivantamab backbone) | Amivantamab + CPT-113 payload | IND-enabling → Phase I | AB#11220 — J&J 正面升級 MARIPOSA 的 2L 補位 |
| ACR335 | Accord / 中國 | cMET / EGFR BsADC + dual payload | Preclinical | AB#8714 — dual payload 對抗 heterogeneity |
| ALK101sc | 韓國 / 中國 | Afucosylated EGFR/MET BsAb + SC | Preclinical | AB#5857 — 皮下給藥 + ADCC 強化,不是 payload ADC |
| LUA005 | LaNova | Bivalent EGFR/cMET + topo-1 | Preclinical | AB#5294 — strong anti-cancer potency claim |
| VBC101 | Vincerx / Verastem 合作 | EGFR / cMET BsADC + exatecan | Phase I/IIa | AB#10356 — Lakhani 主持,open-label 進行中 |
| TAVO412 | Tavotek | EGFR × cMET × VEGF tri-specific (not ADC) | Phase I | AB#10261 — 三臂的差異化定位 |
六家分子、三種工程策略:(1) payload ADC (JNJ-95437446 / ACR335 / LUA005 / VBC101) (2) naked BsAb + Fc engineering (ALK101sc) (3) tri-specific + VEGF (TAVO412)。臨床上真正對撞的是前四家。
各家的賭注
J&J 的 JNJ-95437446：把 MARIPOSA 變成生態系
Benjamin Henley 的 AB#11220 是這個戰場最有自信的一篇。J&J 的邏輯:amivantamab(EGFR/MET BsAb)已經是 1L 新 standard,那 2L 就讓病人繼續在同一個 binding epitope 上被打——只是這次加 CPT-113 payload,從 bispecific antibody 升級成 ADC。這件事的戰略含義比分子本身大:J&J 在把 EGFR-mutant NSCLC 變成一個「前後線都綁在 amivantamab scaffold 上」的 franchise。其他 sponsor 要進場就必須證明不綁 amivantamab backbone 也打得過,而這條是 preclinical xenograft 證不出來的,只有臨床 head-to-head 才講得清。
Lakhani 的 VBC101:走 exatecan 差異化
AB#10356 是 VBC101 的 Phase 1/2a 登場。跟 JNJ 的 CPT-113 不同,VBC101 選 exatecan payload(T-DXd / HER3-DXd / JS212 同一家族),這個選擇的 implicit claim 是:payload 跨 ADC 的 cross-resistance 存在——如果病人已經在 JNJ-95437446 用過 CPT-113 失敗,換 exatecan 有理由 rescue。這個 sequence rationale 目前還沒有臨床證據支持,但是 VBC101 最可能的 positioning。
ACR335 / LUA005:中國雙重 follower
Zhenwei Miao 的 ACR335 (AB#8714) 跟 Ling Zhang 的 LUA005 (AB#5294) 是 preclinical-only,兩家都走 dual payload(topo-1 + 第二個細胞毒)。它們最大的 open question 是:J&J 跟 Vincerx 都已經在 Phase I,中國兩家要怎麼進美國市場——還是走 2028 中國 NMPA 先上、再回頭找 US partner?這是 strategic 問題,不是 science 問題。
韓國 / 中國 ALK101sc:不走 ADC 路線
Jiajia Pan 的 AB#5857 走的是 afucosylated EGFR/MET BsAb + subcutaneous,不掛 payload。邏輯:amivantamab 的 1L benefit 有一大部分來自 ADCC (Takamasa Ishino 的 AB#239 在 lung 章已經詳述——amivantamab 不只是 kinase blocker,是 ADCC 重建 antitumor immunity),ALK101sc 把這個 Fc mechanism 放大、再改成皮下。實質上是 amivantamab biosimilar-plus——同 target、同 MoA、更方便的給藥、可能更便宜。這個定位在亞洲健保市場有利。
Tavotek 的 TAVO412:加 VEGF 做第三臂
Mark Chiu 的 AB#10261 Phase I 開始端資料。TAVO412 的賭注是 VEGF 當第三臂可以壓 tumor stroma,彌補 EGFR/MET 純 signalling 的覆蓋盲點。這跟單純加 payload 的 ADC 路線正交——TAVO412 是「不給細胞毒,給第三個免疫/血管 arm」。這條路如果成功,會給所有 multispecific 打一個新模板;不成功,就只是 Kadmon 時代 anti-VEGF bispecific 的遺緒。
沒進榜但值得追的
- AB#10045 (Yen-Ting Lin, 台大) — dual EGFR/MET inhibition 抗藥後的基因剖析。12 位病人,42% oncogenic fusion (BRAF/ALK/RET)、8% 二次 T790M。這篇是所有 EGFR/MET ADC 的臨床退路地圖——意味著這類 ADC 撐 3-6 個月後,病人大概率再度 genomic switch,下一線要跳出 EGFR/MET 軸。袁醫師在泌尿沒直接對應,但 translation 到 urothelial FGFR/HER2 dual-track 可能有啟發。
- AB#2484 (Stacey Lehman) — amivantamab / cetuximab / panitumumab 對 29 個 EGFR ECD 抗藥突變的 differential activity。amivantamab 的 epitope 跟 cetuximab / panitumumab 不重疊 → 在 CRC ECD 突變族群還有救。這是 OrigAMI-2 / OrigAMI-3 (AB#10246, AB#10295) Phase III 的 mechanistic 背書。
- AB#239 (Takamasa Ishino) — 證明 amivantamab 的 anti-tumor 有相當部分是 Fc-mediated immune recruitment。為 amivantamab + ICI combo 提供 mechanistic foundation,也間接警告把 amivantamab ADC 化會不會犧牲 Fc 功能——這是 JNJ-95437446 必須在 Phase I 回答的題目。
讀者應該帶走的一句話
J&J 靠 MARIPOSA + JNJ-95437446 把 EGFR-mutant NSCLC 的前後線都包進 amivantamab franchise;其他五家 follower 如果不能在payload diversification(exatecan vs CPT-113)或 route of administration(SC)上寫差異化故事,2028 後會被市場慢慢吞掉。真正要注意的是 Yen-Ting Lin(AB#10045)告訴我們的「dual EGFR/MET 抗藥後會 genomic switch」——ADC 只是延長藥效 window,不是終點。
Linked chapters
- 02-lung — amivantamab-lazertinib MARIPOSA 後的戰局
- 04-first-in-human — VBC101 / TAVO412 的 FIH 設計
- 03-drug-development — ADC 第三代 payload 擁擠
- 02-egfr-her3-bsadc — 同一批 sponsor 的平行戰場
- 04-4th-gen-egfr-tki — 小分子 TKI 這邊的包抄