HNSCC First-in-Human 試驗全景（AACR 2026）
核心命題：AACR 2026 的 HNSCC FIH 試驗不是在複製過去十年的藥物路線——它們是真正的架構創新。讀這批試驗，你讀的是藥廠現在把賭注押在哪裡，以及頭頸癌治療的下一個十年的輪廓。
一、Phase 1 是藥廠的下注帳本
Phase 1 試驗有一個常被低估的功能：它是藥廠「當下資本配置」最誠實的紀錄。一個新分子進 FIH（first-in-human，人體首次試驗），意味著這家公司已經投入了數千萬美元的 preclinical 工作，賭的是這個靶點、這個分子架構、這個適應症選擇是對的。和後期試驗不同，Phase 1 不需要對外承諾療效，但每一個 IND 申請都是公司最深層戰略判斷的外顯。
AACR 2026 的總量給了這個觀察一個難得的截面。7,070 個 abstracts 中，442 個屬於 FIH 或 early-phase 試驗。其中 61 個與 HNSCC 直接相關——佔整個 FIH 池的約 14%。HNSCC 的發病率在全球癌症中約排第六位，但它佔據了接近七分之一的 FIH 資源，這個比例本身就是信號。
更重要的是這 61 個試驗的分子類型。它們不是在現有藥物上調整劑量、換組合、改給藥頻率。這些是雙特異性 ADC（antibody-drug conjugate，抗體藥物偶聯物）、IL-12 prodrug（前驅藥）、aluminium-anchored 細胞激素、intratumoral microdevice（腫瘤內植入式微裝置）——每一類都代表過去三年才在工程層面變得可行的新架構。
HNSCC 在這個時間點成為早期試驗的熱點，背後有幾個結構性原因。首先，過去十年的 HNSCC 治療幾乎是靜止的：含鉑化療加上 cetuximab（EGFR 抑制劑），以及 pembrolizumab、nivolumab 這兩個 checkpoint 抑制劑——這就是全部。反而正因為「沒什麼可守」，藥廠在 HNSCC 的早期試驗容許度比較高。其次，EGFR 在 HNSCC 中的表現率極高（80-90% 的腫瘤有高度表現），讓以 EGFR 為錨點的新分子（ADC、bispecific）有清晰的 patient selection 邏輯。第三，checkpoint 抑制劑的高失敗率——約 80% 的病人對 anti-PD-1 沒有反應——留下了巨大的未滿足需求，足以支撐多種機轉平行下注。
二、Bispecific ADC：雙靶策略為什麼在 HNSCC 有邏輯
雙靶的工程邏輯
理解 bispecific ADC（雙特異性抗體藥物偶聯物）前，先理解為什麼單靶 ADC 在 HNSCC 有固有的限制。
傳統 ADC 的邏輯是：一個抗體找到腫瘤上的靶點 → 結合 → 內吞 → 釋放細胞毒性 payload。問題在於 HNSCC 的腫瘤異質性（tumor heterogeneity）：同一顆腫瘤裡，不是每一個細胞都高度表現同一個靶點。部分細胞可能 EGFR 高但 MET 低，部分細胞反過來。單靶 ADC 打到了高表現的細胞，但逃過低表現族群，這些殘存細胞日後成為復發的種子。
Bispecific ADC 的解法是讓同一個分子同時掛住兩個靶點。這帶來三個好處。第一，增加 avidity（結合力）——就算單一靶點的表現量中等，雙靶結合讓整體親和力指數級上升。第二，拓寬可以被覆蓋的腫瘤細胞族群。第三，在 EGFR 與 MET 的組合中，還有一個額外的生物邏輯：MET 訊號活化是 EGFR 標靶治療失敗後最常見的 bypass 機轉，同時打兩個路徑可以預防這種逃逸。
VBC101（AB#10356）：exatecan payload 的 EGFR×cMET 首秀
VBC101 是 VelaVigo（上海）開發的 EGFR×cMET bispecific ADC，payload 選擇 exatecan（一種 topoisomerase I 抑制劑），DAR（drug-to-antibody ratio，每個抗體分子掛載的藥物數量）設計為 4。DAR 4 是目前業界在療效與毒性之間的主流平衡點——DAR 太高（如早期 ADC 的 DAR 8）在血液中不穩定，payload 早洩，全身毒性高；DAR 4 保持了足夠的 payload 密度又維持可接受的穩定性。
試驗設計上有一個值得注意的選擇：AB#10356 在 Phase 1 dose escalation（劑量遞升）階段採用 BOIN（Bayesian Optimal Interval）設計，而非傳統的 3+3 設計。這個差異在臨床腫瘤學圈子外不常被討論，但對做 Phase 1 的人來說意義重大。
3+3 設計的邏輯很直觀：每個劑量組入組 3 人，觀察 DLT（dose-limiting toxicity，劑量限制性毒性），依結果決定加 3 人或升劑量。它的優點是操作簡單、決策規則透明；缺點是效率低，找到 MTD（maximum tolerated dose，最大耐受劑量）平均需要 20-25 人，而且統計上有系統性地低估 MTD，導致後期試驗選到的 RP2D（recommended Phase 2 dose，第二期建議劑量）往往偏低。
BOIN 設計本質上是一個貝葉斯（Bayesian）自適應框架——它根據即時累積的毒性數據動態計算「現在應該升劑量還是降劑量」的邊界，而不是靠固定規則。臨床意義是：同樣的 MTD 精確度，BOIN 平均少用 4-6 個病人。對一個適應症人口有限的試驗來說，這個效率差異不可忽視。
VBC101-01-01 試驗計畫約 310 名受試者，分 Phase 1（70 人）和 Phase 2a（240 人）。Phase 2a 設計了五個 cohort，其中 Cohort 3 專屬 HNSCC，目標入組 30 人。其他四個 cohort 分別針對 EGFRm NSCLC（突變型肺癌）、mCRC（轉移性大腸癌）、EGFRwt NSCLC（野生型肺癌）和其他實體瘤。
HNSCC 取得獨立 cohort，而不是被歸入「其他實體瘤」的雜集組，這個設計決策說明了 sponsor 對 HNSCC 的獨立判斷：這個癌種的 EGFR/MET 生物學特徵足夠不同，不適合與其他腫瘤混在一起解讀數據。這是分子層面的信心表態。
和同類分子的比較可以把 VBC101 的定位講得更清楚。Amivantamab（RYBREVANT，Johnson & Johnson）也是 EGFR×cMET bispecific，但它是 naked bispecific antibody——沒有掛 payload，靠的是抗體本身的機制（receptor downregulation 和 immune effector function）發揮效果。VBC101 選擇 ADC 路線，在抗體的靶向功能之上疊加了 cytotoxic payload，理論上在靶點表現充分時可以有更強的直接殺腫瘤效果。這兩個路線本質上是在問不同的問題：amivantamab 問的是「靶點訊號阻斷夠不夠？」，VBC101 問的是「靶向遞送細胞毒性藥物夠不夠？」。哪個問題的答案更有價值，最終取決於 HNSCC 腫瘤對兩種機轉的敏感度，而這正是 Cohort 3 要回答的。
試驗目前在美國和中國約 19 個臨床中心開放入組，NCT07136779。
GenSci139（AB#9721）：用計算模型做劑量決策
GenSci139 是 Changchun GeneScience（長春金賽）開發的 EGFR×HER2 bispecific ADC，payload 是 topoisomerase I 抑制劑，linker 設計為可裂解型。它的 FIH 試驗（NCT07230977）在 AACR 2026 以一篇計算模型論文為前導——這個選擇本身就說明了 sponsor 的開發策略。
AB#9721 報告的核心是一個 PBPK-QSP（physiologically based pharmacokinetic – quantitative systems pharmacology）平台模型，用來選擇 FIH 的起始劑量。要理解這個方法的意義，先理解傳統的 FIH 劑量選擇是怎麼做的。
傳統方法叫做 allometric scaling（異速放大法）：用動物（通常是大鼠和猴子）的 PK 數據，根據體重和代謝率的對數關係，外推到人的等效劑量。這個方法的邏輯直覺，在小分子藥物上運作了幾十年。問題是 ADC 不是小分子——它是一個複雜的大分子，有三個功能部件（抗體、linker、payload），每個部件的 PK 行為不同，靶點的表現量在人和動物之間有系統性差異，ADC 在腫瘤組織中的分佈受到靶點表達密度、血管通透性、腫瘤間質壓力等多重因素影響。Allometric scaling 對這些複雜性的模擬能力非常有限。
GenSci139 的 PBPK-QSP 模型建構了一個更完整的描述：整合了 FcRn-mediated recycle（抗體的 FcRn 回收機轉，決定抗體的血液半衰期）、EGFR/HER2 dual-target binding kinetics（雙靶點結合動力學）、crosslinking internalization（交聯內吞）、intracellular trafficking（細胞內運輸）、payload release（payload 釋放）和後續的 tumor growth inhibition（腫瘤生長抑制）。同時，EGFR 和 HER2 的表現量，透過 trastuzumab（HER2 抗體）和 cetuximab（EGFR 抗體）在病人中的 PK 數據反推，避免直接使用動物靶點表現量外推人類的問題。
研究組先在猴子中驗證這個 PBPK 模型（準確捕捉 GenSci139 在猴子血漿中的 PK）、在兩種膀胱癌 CDX 小鼠模型中驗證 QSP 部分（準確預測腫瘤中 ADC 和 payload 的分佈及腫瘤生長抑制），然後整合成一個 whole-body 人類模型，用 virtual clinical trial simulation 預測有效劑量範圍。
這套方法的影響不只在 GenSci139 本身。它代表的是 FIH 試驗設計哲學的轉移：從「用動物數據外推，到人身上看看」，到「用整合計算模型預測，減少不確定性，再用人體試驗驗證」。對整個 ADC 開發平台來說，一個可重用的 PBPK-QSP framework 可以讓後續每個新分子的 FIH 設計都站在更牢固的基礎上。這也是這篇摘要出現在「Bioinformatics, Computational Biology, Systems Biology, and Convergent Science」session，而不是傳統的 Phase I session 的原因——它是工具論的進步，不只是單一試驗的進展。
LUA005 和 LUA006（AB#5294 & AB#5782）：下一批進 FIH 的準備
上海齊魯製藥（Qilu Pharmaceutical）在 AACR 2026 展示了兩個 preclinical 階段的 EGFR-targeted bispecific ADC，兩者都有清晰的 HNSCC 定位，預期近期進入 FIH。
LUA005（AB#5294）是 EGFR×cMET bispecific ADC，但設計哲學和 VBC101 有根本差異。VBC101 用的是標準的高親和力雙靶結合；LUA005 刻意設計成對 EGFR 低親和力但高 avidity（結合力）、對 cMET 高親和力。這個「低親和力高結合力」的設計，解決的是 ADC 開發中一個長期痛點：on-target off-tumor toxicity（靶點在正常組織的毒性）。
EGFR 在人體的正常組織（皮膚、腸道、肺上皮）有一定程度的表現。如果 ADC 對 EGFR 的親和力太高，它不只打腫瘤，也打正常組織。LUA005 的解法是讓每個 EGFR 結合臂親和力不足以在單一位點黏住，但當腫瘤細胞同時高密度表現 EGFR 和 cMET 時，雙臂的協同效應（avidity）讓整體結合力在腫瘤處戲劇性上升。正常組織的 EGFR 表現量中等，配對不到足夠的 cMET，avidity 加成就小——這就製造了腫瘤 vs 正常組織的選擇性差。
Preclinical 數據顯示 LUA005 對多種 CDX 模型（不同 EGFR/MET 表現量組合）都有優於 benchmark 的效果，在 cetuximab、osimertinib 和免疫治療抵抗的 PDX（patient-derived xenograft）模型中仍然有效。非人類靈長類（Cyno）安全性試驗的最高耐受劑量（HNSTD）達 60 mg/kg Q3W，沒有觀察到明顯的 on-target 毒性或間質性肺病（ILD），支持進入 FIH。
LUA006（AB#5782）的架構更激進：EGFR×B7-H3 bispecific ADC，攜帶兩種不同 payload——dual payload 設計。B7-H3 是一個免疫調節分子，在 HNSCC、NSCLC 和食道癌中高度表現，而在正常組織中表現極低，是理想的 ADC 靶點。LUA006 的兩個 payload 設計有互補的作用機轉，解決的問題是：單一 payload 的抵抗機轉（例如藥物外流泵 overexpression）通常不能同時克服兩種不同機轉的藥物。HNSCC 在 cetuximab-resistant PDX 模型中，LUA006 展示了顯著的腫瘤回縮，而 mono-payload 的對照 ADC 無效。
雙 payload 的工程挑戰是 DAR 均一性和 linker 設計——要讓兩種 payload 按設計比例釋放，而不是在循環中提早水解。LUA006 的數據顯示 DAR 均一性高，兩種 payload 的 linker 設計達到了序貫釋放（sequential release）的目標。這兩個分子代表了中國 ADC 研發在平台工程上的快速升級，從「仿製 HER2 ADC」到「設計哲學原創的 bispecific ADC」的轉型，發生在大約 2022-2026 這四年。
三、Intratumoral 策略：另一條路的邏輯
為什麼有人選擇放棄全身給藥
在讀任何 intratumoral（瘤內注射）試驗前，先問一個基本問題：為什麼有人要放棄 systemic delivery（全身給藥）？
全身給藥的優勢顯而易見——你打一針，藥物分佈到全身所有腫瘤病灶，包括影像學看不到的微小轉移灶。但對某些分子，systemic delivery 是物理上無解的：它們在全身濃度達到有效治療濃度之前，就已經產生無法接受的毒性。IL-12（interleukin-12，介白素-12）是最典型的例子。
IL-12 是激活 T 細胞和 NK 細胞最強的細胞激素之一，preclinical 模型裡它的抗腫瘤效果幾乎無可置疑。但 1990 年代兩個 systemic IL-12 試驗讓兩名病人死亡，此後 IL-12 的全身應用幾乎成了禁區。問題不是 IL-12 沒效，而是到達腫瘤的有效劑量和觸發全身細胞激素風暴的劑量之間沒有足夠的安全窗口。
Intratumoral 策略的核心邏輯是：把作用場域限制在腫瘤局部，讓腫瘤內部達到高濃度，同時把全身暴露降到最低。這不是退而求其次——對 IL-12 這類分子，這是讓它臨床可行的唯一路徑。
KGX101（AB#10358）：IL-12 的「受控核武」設計
KGX101（KangaBio，上海）是一個 IL-12 prodrug（前驅藥）設計，靶向腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中特定的 protease（蛋白酶）活化。IL-12 的分子本身被一個 masking domain（遮蔽結構域）覆蓋，這個遮蔽結構只能被 TME 中特定的腫瘤相關蛋白酶切開，才能釋放有活性的 IL-12。在正常組織中沒有這些蛋白酶，所以 KGX101 在全身循環中維持非活性狀態，只在腫瘤環境中「解鎖」。
Phase 1 試驗（AB#10358，Beijing Cancer Hospital）是一個標準 3+3 設計，在 2024 年 11 月至 2025 年 10 月間入組了 16 名晚期黑色素瘤病人，測試 3-6-9-12 μg/kg 四個劑量等級。安全性方面，最常見的 ≥ Grade 3 毒性是短暫性白血球減少（31%）和 ALT/AST 上升（12.5%），大多數自限性，僅一名病人在最高劑量因 Grade 3 不良事件停藥。這個安全性紀錄，對 IL-12 這個歷史上的「禁區分子」而言，是重要的概念驗證。
但這個試驗更值得細讀的是 pharmacodynamic（PD，藥效動力學）數據——特別是兩個個案的流式細胞儀分析。
Subject 01001：在基線（C1D1 pre-dose），PD-1+CD8+ T 細胞佔所有 CD8+ T 細胞的 ~80%。這個數字代表的是 T 細胞耗竭（T cell exhaustion）的高度狀態——幾乎所有殺腫瘤的 CD8+ T 細胞都卡在耗竭狀態，無法有效執行功能。給藥後，這個比例進行性下降。這個模式的詮釋是：KGX101 阻斷了驅動 T 細胞走向耗竭的訊號，讓 CD8+ T 細胞逐漸從耗竭狀態回復功能。
Subject 01004：截然相反的模式。基線 PD-1+CD8+ T 細胞只有 ~5%——這是一個「冷腫瘤」（cold tumor）的特徵，免疫系統幾乎沒有被激活，T 細胞幾乎不在腫瘤微環境中，談不上耗竭因為根本沒有 T 細胞大量浸潤。給藥後，PD-1+CD8+ T 細胞進行性增加。這是「冷腫瘤轉熱」（cold-to-hot conversion）的生物標誌——原本免疫沉默的腫瘤，在 KGX101 的作用下開始招募和激活 CD8+ T 細胞。
這兩個相反的模式，說明 KGX101 能根據腫瘤的免疫狀態做出不同的動態調整，而不是單向地驅動某一個免疫參數。對一個 IO-experienced（已接受過免疫治療）的病人族群，這種「重置」能力是有臨床意義的：不管原本是耗竭還是冷腫瘤，KGX101 都在往對的方向移動。
在 16 名受試者中，10 人有至少一次基線後的影像評估。最佳反應：1/10 達到 PR（部分緩解），6/10 SD（疾病穩定）。在重度預治療的黑色素瘤病人中，7/10 的疾病控制（包括 PR+SD），對一個 FIH 的 Phase 1 是值得往下走的訊號。
試驗的後續計畫是確定 OBD（optimal biological dose，最優生物劑量）後，開始 KGX101 + anti-PD-L1 的聯合治療探索，以及在 HNSCC 和 NSCLC 的 expansion cohort（擴充組）。HNSCC 作為 expansion 首選，反映了 KGX101 在「immune-hot solid tumors」分類中對 HNSCC 的定位。
Tolododekin alfa / ANK-101（AB#10416）：「釘在腫瘤裡」的 IL-12
Ankyra Therapeutics（Cambridge, MA）的 ANK-101 採取了另一個解決 IL-12 全身毒性的工程路徑：不做 prodrug，而是把 IL-12 化學連接到 aluminum hydroxide（氫氧化鋁，就是傳統疫苗中的佐劑載體），製造成一個不可溶的 depot（儲庫），注射入腫瘤後停留在局部，緩慢釋放 IL-12，幾乎不進入全身循環。
NIH/NCI（美國國家衛生院/國家癌症研究所）Gulley 實驗室在 AACR 2026 報告的 AB#10416，是針對 ANK-101 Phase 1 試驗（NCT06171750）的 biomarker 深度分析，著重於「為什麼部分病人有反應，部分病人沒有」的機轉探索。這個問題的回答，不只有科學意義，對下一步的 combination strategy 設計有直接影響。
Phase 1 整體數據：可評估病人中 60% 達到疾病控制（disease control rate），包括 2 名客觀部分緩解（PR）。入組腫瘤類型涵蓋黑色素瘤、HNSCC、乳癌和膀胱癌。
AB#10416 重點分析的是 10 名有配對 biopsies（治療前 C1D1 和治療後 C2D1 第 21 天）的病人。免疫組化和多重免疫螢光的結果，畫出了反應者和非反應者之間的核心差異。
在反應者（disease control）中：CD8+ T 細胞密度從基線的 13.25% 升高到 34%；total MDSCs（myeloid-derived suppressor cells，髓源性抑制細胞）幾乎不變（35.4 → 33 cells/mm²），PMN-MDSC（多形核 MDSC）甚至下降（29.6 → 9.8 cells/mm²）。這是一個 CD8+ T 細胞有效擴增、同時 immunosuppressive cell 沒有代償性增加的有利環境。
在非反應者（progressive disease）中：CD8+ T 細胞也有增加（這裡是反直覺的發現），但同時 total MDSC 從 104.4 飆升到 355.4 cells/mm²（p=0.0625），M-MDSC（單核球型 MDSC）從 69.6 飆升到 301.0 cells/mm²。更驚人的是：其中兩名進展的病人，同時有高度 CD8+ T 細胞浸潤和高炎性基因表現——也就是說，免疫系統確實被激活了，但腫瘤仍然進展。答案是 MDSC：快速大量湧入的 MDSC 壓制了 CD8+ T 細胞的效能，製造了「免疫被激活但腫瘤仍然逃脫」的矛盾表現。
這個發現有重要的臨床意義。它直接回答了「為什麼有些病人有 CD8 浸潤但仍然 progress」——答案不在 T 細胞本身，而在 MDSC 的代償性擴增。這不是 ANK-101 特有的問題，而是 IL-12 策略的系統性弱點：IL-12 激活了適應性免疫（T cell arm），但 MDSC 是先天免疫（innate immune arm）的一部分，被腫瘤徵召來對抗這個激活。
對 combination strategy 的啟示是清晰的：anti-MDSC 介入（如 anti-CSF1R 抑制 M-MDSC 招募，或 CXCR2 阻斷抑制 PMN-MDSC 遷移）+ ANK-101 的組合，理論上可以解除這個代償機轉。AB#10416 的數據，本質上是在幫下一個試驗設計提供最強的科學理據。
GIGA-564（AB#9733）：局部清除 Treg，不全身清
NIH NCI 和 GigaGen（Grifols 旗下）共同開發的 GIGA-564，代表了第三種 intratumoral 免疫策略：局部清除 regulatory T cells（Treg，調節性 T 細胞）。
傳統 systemic ipilimumab（CTLA-4 抑制劑）的抗腫瘤效果，在 preclinical 研究中已確認主要不是靠阻斷 CTLA-4 的共刺激訊號，而是靠 Fc-dependent（Fc 受體依賴）的 Treg 清除。問題是 systemic 清除 Treg 代價是嚴重的自體免疫毒性——腸道穿孔、嚴重結腸炎、內分泌腺體破壞，這些是 ipilimumab 的已知毒性，限制了它在 HNSCC 中的應用空間。
GIGA-564 的設計轉折是：它刻意設計成對 CTLA-4 blocking 能力極低（minimal blocking），主要功能是靠增強的 Fc effector function 在腫瘤局部清除 CTLA-4-high Treg。這個分子被設計來 intratumorally 給藥，目的是讓 Treg 清除只發生在腫瘤病灶內，周邊淋巴器官的 Treg 維持正常，系統性自體免疫的風險因此大幅降低。
AB#9733 報告了截至 2025 年 10 月的 Phase 1a/1b 中期結果：21 名受試者，腫瘤類型以 CRC（大腸癌，57.1%）和 HNSCC（14.3%，3 名）為主。TRAE（treatment-related adverse events）發生率 33%，Grade 3-4 TRAE 9.5%——最高劑量（20 mg/kg）有一名 Grade 3 肺炎和一名 Grade 4 甲狀腺功能亢進（也是唯一的 DLT）。相較於 systemic ipilimumab 的毒性紀錄，這個安全性 profile 相當乾淨。
療效方面：14 名可評估病人，未確認 ORR 14.3%（2 名），DCR 57.1%（8 名），1 名確認 PR。試驗繼續在進行中，包括腫瘤微環境的配對 biopsy 分析。GIGA-564 的設計假說——「局部清 Treg 不全身清」——在這個早期數據中已得到初步支持。它對 HNSCC 的意義在於：HNSCC 腫瘤通常有顯著的 Treg 浸潤，抑制 effector T 細胞功能，而 GIGA-564 提供了一個針對性清除 Treg 的路徑，且不帶全身自體免疫的代價。
四、Intratumoral Microdevices：一次測 20 種藥的革命邏輯
問題的根源：腫瘤異質性讓「人口平均」藥效沒有意義
在進入 AB#11204 的細節之前，先問一個基礎問題：為什麼在 2026 年，我們對 adenoid cystic carcinoma（ACC，腺樣囊性癌，頭頸部罕見唾液腺腫瘤）仍然沒有標準有效的全身治療？
一個重要的原因是稀有性：ACC 每年新診斷案例不多，難以招募足夠的臨床試驗人數。但更根本的問題是腫瘤異質性：ACC 的組織學分型（管狀、篩狀、實質型）和分子特徵（MYB-NFIB 融合基因的各種形式，加上多層次的表觀遺傳變異）在不同病人之間差異極大，在同一個病人的腫瘤內部也有顯著的空間異質性。這意味著傳統的「N 個病人，1 個藥」試驗設計，在 ACC 這個適應症上先天有效率極低——你需要非常大的樣本才能在平均效果上看到信號，但病人數量不夠，而且平均效果本身就不能預測特定病人的反應。
Intratumoral microdevice（IMD，植入式微裝置）是 Oliver Jonas 實驗室（Brigham and Women’s Hospital）開發的一種解法，它的邏輯是把試驗的單位從「病人 N」縮小到「腫瘤位置 × 藥物 K」。
IMD 的工程原理和 Phase 1 數據
IMD 是一根比米粒還小的矽製裝置，內部有多個微型儲槽（reservoir），每個儲槽預先裝載不同的藥物，濃度設計在 nanomole（奈莫耳）等級——遠低於全身毒性劑量，只夠影響直徑幾毫米的局部組織。裝置在手術前數天由介入放射科（interventional radiology）針頭注入腫瘤，在計劃手術時一起取出，整個過程無需二次穿刺。
AB#11204 報告了 Brigham and Women’s Hospital / Dana-Farber Cancer Institute（Glenn Hanna 參與）的 Phase 1 研究結果：5 名原發性頭頸部 ACC 病人，接受計劃性根除性手術前植入共 14 個 IMD（平均每人 2.8 個），每個 IMD 遞送約 15-20 種藥物。裝置回收率幾乎完美，只有一名病人在組織切片過程中遺失一個裝置。零嚴重不良事件。
測試的藥物包括：化療藥（5-FU、vinorelbine、carboplatin、docetaxel）、靶向藥（venetoclax、enfortumab vedotin、sacituzumab govitecan）、免疫治療（pembrolizumab、ipilimumab）、以及 ATRA（all-trans retinoic acid，全反式視黃酸，一種分化誘導劑）。
Apoptotic index（細胞凋亡指數，以 cleaved caspase-3 免疫組化測量）排行：
- ATRA：44.1%（最高）
- Enfortumab vedotin：41.7%
- Vinorelbine：40.9%
- Venetoclax：39.4%
- Pembrolizumab：38.9%
- 5-FU：21.0%（最低之一）
- Ipilimumab：20.1%（最低之一）
ATRA 排名第一是個令人意外的發現。ATRA 是 APL（急性前骨髓性白血病）的標準治療，它誘導白血病細胞分化成熟而不是直接殺死它們。在實體瘤（特別是 ACC）中的活性，preclinical 有過一些報告，但從未在人體試驗中得到充分探索。IMD 數據提供了第一個人體層級的組織學證據。
Enfortumab vedotin（EVE，靶向 Nectin-4 的 ADC，在膀胱癌已獲批）排名第二，這個 ADC 在 ACC 中沒有系統性試驗數據，但 IMD 顯示它的局部凋亡活性相當強。這個信號，在傳統試驗設計中需要耗費數年和數百萬美元才能看到，IMD 在 5 個病人的腫瘤組織裡三天就測出來了。
CycIF（cyclic immunofluorescence，循環免疫螢光）和 spatial transcriptomics 揭示了更細緻的圖像：ATRA 和 enfortumab vedotin 處理的區域，CD8+ cytotoxic T 細胞（CD3+CD8+GzmB+）增加；doxorubicin、5-FU、carboplatin 和 ipilimumab 處理的區域，CD163（M2 macrophage 標誌）表現升高，提示 immunosuppressive 的巨噬細胞主導的微環境。同一顆腫瘤，不同藥物，免疫微環境完全不同——這是腫瘤內異質性在藥物反應層面的直接展示。
對 precision oncology 的革命性意義
IMD 技術代表的是 N-of-1 drug testing（個體化藥物測試）在臨床實踐中的邏輯終點：為每個病人，在他自己的腫瘤組織裡，同時測試 20 種藥物的實際反應，然後選擇對他個人的腫瘤最有效的藥物來治療。
這不是體外（in vitro）的細胞株測試——那個和臨床反應的相關性充滿爭議。這是在人體腫瘤的原始微環境（intact tumor microenvironment）裡，保留了血管化、免疫細胞、基質和細胞外基質的複雜系統下，做的真實藥物反應測試。它和臨床最終反應的相關性，有望遠高於任何 ex vivo 或 in vitro 替代系統。
對 ACC 這種罕見、異質、目前無標準有效治療的腫瘤，IMD 可能直接改變臨床決策流程：術前植入 → 術後分析 → 制定個人化的輔助治療計畫。這不需要等到 randomized controlled trial 在罕見癌症族群中累積足夠樣本——每個病人的腫瘤就是他自己的對照。
這個試驗設計的影響，也將超出 ACC，延伸到其他腫瘤異質性高、傳統試驗設計效率低下的罕見癌症。
五、Rilvegostomig（AB#7143）：PD-1/TIGIT 雙靶的 HNSCC 定位
在 HNSCC FIH 試驗的脈絡中，AstraZeneca 的 rilvegostomig（AZD2936）代表了一個策略上不同的定位——它不是全新的 FIH 分子（Phase III 試驗已在進行中），但 AB#7143 提供的 HNSCC-specific 機轉數據，對理解整個 FIH 策略圖景是不可或缺的。
AB#7143 的核心是一個 42 例新診斷 HNSCC 病人腫瘤的 ex vivo 平台分析。方法是把新鮮切除的腫瘤切成小塊，在 3D 培養系統中維持腫瘤架構（保留腫瘤細胞、免疫細胞、基質和細胞外基質），然後直接在這個系統上測試 rilvegostomig vs anti-PD-1 單藥的免疫激活效果（用 IFN-γ 分泌量化）。
結果：anti-PD-1 單藥在 9.5% 的 HNSCC 樣本中誘發免疫活化——這個數字和 KEYNOTE-689 的 major pathological response rate 吻合，驗證了這個 ex vivo 系統對臨床反應的預測性。Rilvegostomig 誘發免疫活化的比例是 28.6%——約 3 倍的提升。活性在口腔（oral cavity）樣本中最高。
這個數字的意義在於它定義了 rilvegostomig 的 HNSCC 機會窗口：TIGIT 共抑制通路（co-inhibitory pathway）的阻斷，在 anti-PD-1 無反應的 HNSCC 中，能額外轉換約 19% 的病人進入免疫激活狀態。這對一個 baseline 反應率只有 20% 的疾病，是有意義的增量。
單細胞和空間轉錄組分析進一步揭示了為什麼 anti-PD-1 單藥在多數 HNSCC 病人中無效：腫瘤反應性 T 細胞被慢性抗原刺激驅入深度耗竭狀態，而 TIGIT 訊號是這個耗竭程序的第二個煞車。只解除一個煞車（PD-1）不夠，需要同時解除兩個。Rilvegostomig 用單一分子同時阻斷 PD-1 和 TIGIT，是這個生物學理解的直接應用。
六、試驗設計觀察：進步、停滯與機會缺口
讀完這些試驗，有一個對比很刺眼：分子是 21 世紀的，設計經常是 1990 年代的。
設計層面的真實進步
BOIN 取代 3+3（VBC101, AB#10356）：在 FIH dose escalation 效率上的直接提升。BOIN 已是 FDA 支持的設計，但採用率在中國公司進 FIH 的試驗中仍然偏低，VBC101 的選擇有代表性。
PBPK-QSP 取代 allometric scaling（GenSci139, AB#9721）：計算模型輔助的 FIH dose selection，代表了 ADC 開發方法論的升級。更重要的是 GenSci139 的團隊定位這個模型為「平台」——下一個分子可以重用，邊際成本遞減。
配對 biopsies 嵌入設計（ANK-101, AB#10416）：10 名病人全部做了治療前後的配對活體組織切片，配合 multiplex immunofluorescence 和 Nanostring 基因表現分析，提供了真實的 on-treatment 機轉數據。這是 biomarker-embedded Phase 1 設計的典範——邊治療邊回答「這個藥怎麼作用」的問題。
Ex vivo 平台驗證（rilvegostomig, AB#7143）：在進 HNSCC 專屬 Phase III 前，用 42 例新鮮腫瘤組織的 ex vivo 系統預先驗證機轉假說，並確認 3 倍高於 anti-PD-1 的活化率。這把「為什麼在 HNSCC 中選擇這個靶點組合」說清楚了，給後續試驗設計提供了紮實的科學根據。
仍然缺失的設計要素
Adaptive dosing（自適應劑量）：除了 GenSci139 的計算模型，這批試驗沒有一個在設計層面採用 adaptive dosing——即根據 on-treatment PK 或 PD 數據動態調整後續病人的劑量。這是可行的（FDA 和 EMA 都有 adaptive design 指引），但在實際試驗中採用率仍然低。
AI-augmented patient selection：所有這些試驗的入組標準，仍然以組織學類型和既往治療線數為主，沒有一個採用了 AI 衍生的病理分析（如本次 AACR 討論的 AI-derived histopathology score）或 ctDNA / salivary fragmentome 作為入組的精選條件。考慮到 HNSCC 的高腫瘤異質性，「正確的病人進入正確的試驗」仍然靠臨床醫師的直覺，而不是數據驅動的選擇。
Saliva-based biomarker 作為 enrollment criteria：唾液來源的 fragmentome 和 ctDNA 技術，在本次 AACR 已有充分的 feasibility 數據，但沒有一個 FIH 試驗設計把它們納入入組條件或 response monitoring。
Cross-indication combination hypothesis：除了 ANK-101 的數據隱含了 anti-MDSC 聯合的必要性，這批試驗幾乎全是單藥 FIH 設計，沒有早期試驗直接設計 combination arm 來測試有科學支持的聯合假說（如 KGX101 + anti-MDSC，或 bispecific ADC + checkpoint 抑制劑）。Combination 從 Phase 1 就有設計空間，但在多數試驗中被推遲到 Phase 2 之後——這延遲了真正有機會的組合找到答案的時間線。
這個設計保守主義有其原因：監管機構對全新設計的 FIH 審查更嚴格，贊助商在 first-in-human 階段的風險容忍度有限。但對 HNSCC 這個 unmet need 巨大的癌症，設計保守的代價是時間成本——病人等待。
七、對藥廠經理的決策框架
從這批 FIH 試驗讀出的不只是個別分子的數據，更是 HNSCC 作為 target indication 的戰略地圖。以下幾個維度，是做開發決策前值得明確思考的。
HNSCC 作為 first indication vs expansion indication
HNSCC 有獨特的性質，讓它在這個選擇上有兩面。
支持作為 first indication 的理由：EGFR 過表現率極高（>80%），patient selection 邏輯清晰；腫瘤通常表淺可及（便於活體組織切片和 intratumoral injection）；KEYNOTE-689 定義了標準治療基準，response rate 的 benchmark 清楚；HPV-negative 次族群（約 70% 的 HNSCC）有明確的 unmet need，FDA 有加速審批的積極性。
支持作為 expansion indication 的理由：HNSCC 的市場規模和 NSCLC、breast cancer 相比受限（全球每年約 80 萬新診斷）；HPV-negative HNSCC 的腫瘤異質性高，randomized trial 的效應量估計不確定；HNSCC 的標準治療背景複雜（cetuximab 加化療 vs 單獨 pembrolizumab，依 CPS 分層），控制組的選擇有爭議。
建議框架：bispecific ADC 和 bispecific checkpoint 抑制劑，以 NSCLC 或 GI cancer 為 lead indication 啟動，HNSCC 作為 Cohort 3-5 的平行 expansion，是目前最常見的資源配置模式（VBC101 就是這個結構）。純 intratumoral 策略（ANK-101、GIGA-564）因為病灶可及性的要求，HNSCC 是天然的 first indication，而不是 expansion——因為它更容易可及。
Intratumoral vs systemic 的監管路徑差異
Intratumoral 試驗的監管考量有幾個特殊之處。第一，「local vs systemic efficacy」問題：FDA 對 intratumoral 藥物通常要求展示對 injected lesion 的反應，但更重要的是「abscopal effect」（非注射病灶的反應）——因為臨床上多數病人有多病灶，只靠局部治療不夠。ANK-101 和 GIGA-564 的試驗都在追蹤非注射病灶的反應，但尚無成熟數據。第二，給藥技術的標準化：intratumoral injection 的深度、體積、頻率，在不同中心之間的一致性是個實作問題，影響試驗結果的可重現性。第三，IND 的毒理學 package：intratumoral 給藥路徑的毒理學研究，和 IV 給藥有不同的設計要求，需要與 FDA 的 IND pre-submission meeting 提前溝通。
Companion diagnostic（伴隨診斷）策略：從 Phase 1 就 co-develop 的邏輯
HNSCC 的生物標誌景觀已有足夠基礎，讓 companion diagnostic（CoDx）策略在 Phase 1 就值得考慮。
VBC101（EGFR×cMET ADC）的試驗明確計畫收集基線和治療中的腫瘤樣本，做 EGFR/MET 表現量的回顧性分析。這是 retrospective biomarker strategy——先入組，後回頭找關聯。這種做法的問題是如果試驗失敗，你不知道是因為靶點選錯還是病人選錯。
更好的策略是從 Phase 1 就用 IHC 或 NGS 對 EGFR/MET 表現做前瞻性分層，即使不作為入組條件，也作為分層因素（stratification factor），讓小樣本的 Phase 1 試驗結果在事後分析上有足夠的統計功效來分辨「全體有效」和「特定分子表現亞群有效」的差異。
對 intratumoral 策略（ANK-101、KGX101），CD8/MDSC baseline 比例、TIS（tumor inflammatory score）可能是預測反應的重要 biomarker，AB#10416 的數據已提供了初步依據。在 expansion trial 設計時，把這些指標納入入組分層，可以顯著提升反應率信號的可解讀性。
Site selection：FIH 試驗的機構集中度問題
這批試驗的機構分佈有一個值得注意的模式：intratumoral 試驗（ANK-101、GIGA-564、IMD）高度集中在 NCI、MGH、Dana-Farber、Providence Portland 等有 Phase 0/FIH 特殊能力的中心。這種集中有其技術原因（intratumoral injection 技術、特殊病理分析能力、對 exploratory trial 的倫理委員會靈活性），但對招募速度是瓶頸。
VBC101 的解法是美中雙中心（約 19 個中心，含中國），這讓 global 招募速度快 2-3 倍，但帶來了數據可解讀性的挑戰（中美病人在 EGFR/MET 表現分佈、先前治療史、HNSCC 病因分佈有系統性差異）。GenSci139 完全在中國做 FIH，日後進 global Phase 2/3 時需要 bridging study。
對新進入 HNSCC FIH 的 sponsor，最優的 site selection 策略是：以 2-3 個有 FIH 特殊能力的頂級中心（如 MD Anderson、Memorial Sloan Kettering、Dana-Farber）為核心，在試驗設計驗證後，再快速 scale 到 10-15 個社區醫學中心。過早分散到太多中心，在 FIH 的小樣本下，會讓每個中心的病人數量少到難以積累 institutional knowledge，品質管控難度高。
八、總結：這批試驗改變了什麼
AACR 2026 的 HNSCC FIH 試驗，集體呈現了這個疾病的治療邏輯在三個維度同時移動：
分子架構的更新：從單靶 ADC → bispecific ADC（多靶、多機轉）；從全身 IL-12（歷史上的毒性禁區）→ prodrug + intratumoral 設計（重新打開這個療效窗口）；從 monotherapy checkpoint → dual checkpoint（PD-1/TIGIT 同時解除兩個煞車）。
試驗設計方法論的提升：BOIN 取代 3+3、PBPK-QSP 取代 allometric scaling、配對 biopsies 嵌入設計——這些方法論升級，讓 Phase 1 從「看看能不能給到多高劑量」，開始承載更多「這個藥怎麼作用、哪些病人有反應」的問題。
N-of-1 personalized testing 的可行性展示：IMD 試驗是概念上最激進的，它質疑的不是某個特定分子，而是試驗設計的基本單位——「病人群體平均」還是「個人腫瘤特異性反應」？在 ACC 這個罕見異質腫瘤中，IMD 數據已說明後者在技術上是可行的，在臨床資訊量上是優越的。
對臨床腫瘤科醫師，這批試驗告訴你的是：如果你在 2026-2028 年見到 EGFR×cMET ADC、IL-12 prodrug 或 anchored IL-12、intratumoral anti-CTLA-4 的 Phase 2 試驗開始招募，它們的科學基礎是 2026 年在 AACR 這些 Phase 0/1 試驗中奠定的。這裡是時間線的起點。
對藥廠經理，這些試驗的最重要訊號是：HNSCC 的治療窗口已打開，但精準的病人選擇、biomarker 策略和 combination design，是決定誰能把 Phase 1 的科學承諾轉化為 Phase 3 的療效信號的關鍵。分子先進不保證試驗成功——設計質量是二次篩選。