頭頸癌（HNSCC）總覽
一、疾病的輪廓：不是一種癌，是一族癌
頭頸部鱗狀細胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）這個名字，從表面上看像是指一個單一疾病，但臨床腫瘤科醫師都明白，這其實是一個解剖學集合名詞，把發生在口腔、口咽、下咽、喉部、鼻咽等截然不同部位的惡性腫瘤，因組織學同屬鱗狀上皮細胞而歸在同一個傘型診斷之下。這個「打包」雖然方便流行病學統計，卻在治療上製造了無數誤導——因為同樣叫做 HNSCC，但 HPV 陽性的口咽癌和吸菸引發的下咽癌，在生物學、預後與治療反應上，幾乎是兩種截然不同的疾病。
理解 HNSCC，必須先在腦海中建立解剖地圖。**口腔（oral cavity）**包含嘴唇黏膜、舌前三分之二、口底、頰黏膜、硬顎及牙齦；**口咽（oropharynx）**包含舌根（舌後三分之一）、軟顎、扁桃腺及咽後壁；**下咽（hypopharynx）**包含梨狀竇、咽後壁下端及環後區；**喉（larynx）**分為聲門上（supraglottis）、聲門（glottis）及聲門下（subglottis）三個解剖子區；**鼻咽（nasopharynx）**則位於後鼻孔後方，在組織學與病因學上與其他頭頸次位差異最大，在台灣、東南亞及中國南方與 Epstein-Barr virus（EBV）高度相關，常被單獨討論。本文除非特別說明，鼻咽癌一般不包含在「HNSCC」的標準討論範疇，因其治療體系與 EBV 生物學相對獨立。
二、流行病學：數字背後的故事
全球每年約有 900,000 個新診斷的頭頸癌病例，其中 HNSCC 佔絕大多數。美國每年新增約 65,000–70,000 例頭頸癌，其中口腔與口咽癌分別是最常見的次位。根據 SEER 資料庫的長期追蹤，五年整體存活率在局部期（localized）約達 85%，但一旦進入區域轉移（regional）期即降至約 65%，而遠端轉移（distant）期則僅剩約 39%。換言之，頭頸癌的治療窗口非常明確：早發現、早治療，數字天差地別。
男女比例方面，傳統 HNSCC（與菸酒相關）男性發生率明顯高於女性，但隨著 HPV 相關口咽癌比例上升（主要在年輕白人男性中攀升），這個性別差距在口咽次位有所收斂。年齡方面，HPV 陽性口咽癌的診斷年齡中位數約在 55–60 歲，比傳統菸酒相關 HNSCC 約年輕十歲。
台灣與東亞的流行病學有其獨特之處。**檳榔（betel nut）**是台灣口腔癌的最主要風險因子，遠超過菸草的貢獻。台灣的口腔癌標準化發生率高居全球前列，且好發於口頰黏膜與下齒齦，這在西方幾乎是罕見次位。根據台灣癌症登記報告，口腔癌是台灣男性十大癌症死亡原因之一，且患者以40–60歲男性、勞動族群為主，社會經濟學的面向不可忽視。
三、風險因子的三角：菸、酒、病毒
HNSCC 的病因可以用三個軸線來理解：化學致癌（菸草、酒精、檳榔）、病毒致癌（HPV）、以及兩者的交互作用。
菸草是 HNSCC 最古老的風險因子。不論吸菸、嚼菸或使用鼻煙，菸草中的亞硝胺與多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons）會直接造成 DNA 加成物（adducts），導致 TP53 點突變。長期吸菸者的口腔黏膜在基因層次上已佈滿了突變，這就是為什麼頭頸黏膜在腫瘤出現前往往已存在廣泛的「癌前場域（field cancerization）」——整片黏膜都已遭受遺傳損傷，腫瘤的發生只是在最脆弱的一點突破而已。Field cancerization 的概念可以解釋為什麼頭頸癌患者術後局部複發率高，以及為什麼同時性或異時性多發原發腫瘤並不罕見。
酒精本身的致癌機轉不只是輔助菸草，乙醛（acetaldehyde，酒精代謝的中間產物）也有直接 DNA 損傷作用。更重要的是，酒精會溶解黏膜的脂質屏障，提高其他致癌物進入細胞的效率，放大菸草的危害。菸酒合用的致癌風險不是相加而是相乘，這個協同毒性（synergistic toxicity）是 HNSCC 中的重要臨床概念。
**檳榔（betel quid）**的致癌性由 International Agency for Research on Cancer（IARC）已確認為第一類致癌物。其主要致癌成分是檳榔素（arecoline）和亞硝基化合物，會造成黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis, OSF）及 DNA 損傷，長期使用者的口腔癌風險上升約五至十倍。台灣族群中，檳榔加菸草的組合使口腔癌風險進一步倍增，是台灣口腔癌問題的核心驅力。
四、HPV：改變一切的分水嶺
如果說二十一世紀頭頸癌研究最重要的一件事，那毫無疑問是 HPV 在口咽癌中角色的確立。這不只是病因學的新發現，更是一次疾病重新分類的革命，它將口咽癌從一個預後悲觀的疾病，拆解成預後截然不同的兩個群體。
Human papillomavirus（HPV，人類乳突病毒）主要透過口腔性接觸傳播，在口咽部（尤其是扁桃腺與舌根）建立感染，再透過病毒癌蛋白 E6 與 E7 使致癌過程啟動。E6 蛋白會降解 TP53（p53 抑癌蛋白），E7 蛋白會抑制 Rb 蛋白（視網膜母細胞瘤蛋白），兩者共同解除了細胞週期的煞車機制，促使細胞無限增殖。有意思的是，正因為 E7 抑制了 Rb 的功能，p16INK4A（p16）蛋白作為 Rb 路徑的回饋調節因子會被大量上調，因此 p16 免疫組化陽性（IHC p16+）成為 HPV 感染的替代生物標記，在臨床上被廣泛使用來識別 HPV 相關口咽癌。
HPV 陽性（HPV+）與 HPV 陰性（HPV-）口咽癌的生物學差異不止在病因，也延伸到腫瘤的整體基因體特徵。HPV+ 腫瘤的 TP53 突變率極低（因為 E6 在功能上已取代了突變的作用），基因組相對穩定；HPV- 腫瘤則充滿了菸草、酒精誘發的 somatic 突變，TP53 突變率高達 50–70%，CDKN2A 缺失也極為常見，整體 mutation burden 較高。
在預後方面，這個差異是實質且一致的。HPV+ 口咽癌患者的五年總存活率可達 70–80%，而 HPV- 的同期別患者往往只有 40–50%。重要的是，這個預後差距在控制分期之後仍然存在，意味著 HPV 狀態本身就是獨立的預後因子，而非單純因為 HPV+ 病人被診斷時期別較早。
為什麼 HPV+ 腫瘤預後如此之好？目前最主流的解釋涉及免疫學。HPV 感染的腫瘤細胞持續表現外來的病毒抗原（E6/E7 蛋白），這使得宿主免疫系統能夠更有效地識別並攻擊腫瘤細胞。HPV+ 腫瘤的腫瘤浸潤淋巴球（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）密度通常高於 HPV- 腫瘤，提示了更強的抗腫瘤免疫活性。這個免疫學差異部分解釋了為什麼 HPV+ 腫瘤對放療和化療也更敏感。
這個預後差異的臨床意義極大：它是 KEYNOTE-048 等重要試驗進行預設分層分析的依據，也是頭頸癌「降低治療強度（de-escalation）」策略的科學基礎——對於預後本來就好的 HPV+ 患者，是否能在不犧牲療效的前提下減少放療劑量或省略鉑類化療，正是當前頭頸癌臨床試驗的一大主軸（如 NRG-HN002、PATHOS 試驗等）。
從公衛角度，Gardasil 等 HPV 疫苗的推廣如果能有效覆蓋年輕族群，理論上應能在數十年後顯著降低 HPV+ 口咽癌的發生率。這是少數幾個癌症疫苗預防有明確科學支持的例子之一，其公衛意義不亞於子宮頸癌預防。
五、TNM 分期與標準治療路徑
HNSCC 採用 AJCC（American Joint Committee on Cancer）TNM 分期系統，第八版（AJCC 8th edition）的重大修訂是將 HPV+ 口咽癌與 HPV- 口咽癌分開列為不同的分期系統——這反映了前述生物學差異的臨床落地。HPV+ 口咽癌的 TNM 分期整體比 HPV- 版本「寬鬆」，因此同樣的腫瘤大小在 HPV+ 患者中往往歸為較早的期別，符合其較好預後的生物學現實。
治療策略的選擇，在頭頸癌中有一個核心原則：根治性意圖的治療（curative-intent treatment）以手術或放療（或兩者合併）為核心，化療多扮演放射增敏（radiosensitization）或系統性控制的輔助角色。
早期 HNSCC（Stage I–II）： 對於大多數原發部位的早期 HNSCC，手術切除或根治性放療（definitive radiation therapy）都是可接受的選項，兩者的局部控制率相近。部位的選擇對治療模式影響很大：早期聲門癌傾向優先放療以保留音質；早期口腔癌則多以手術為優先，因為口腔相對容易進行根治性切除，且放療對頷骨可能造成放射性骨壞死（osteoradionecrosis）的長期風險值得避免。達文西機器人手術（transoral robotic surgery, TORS）的推廣大幅改善了口咽部位的手術可及性，對早期 HPV+ 口咽癌而言，TORS 結合或不結合輔助放療，是目前主要的治療選項之一。
局部晚期 HNSCC（Stage III–IVA/B）： 局部晚期（locally advanced, LA）是頭頸癌最複雜的治療場域。此期別的標準治療主要有兩個方向：
第一是同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT），以鉑類（cisplatin）為基礎，搭配根治劑量放療（66–70 Gy）。這是最廣泛採用的非手術根治性治療策略，也是喉保留（larynx preservation）策略的核心。Cisplatin 在這裡的角色不是殺腫瘤，而是放射增敏：它增加 DNA 雙鏈斷裂後的修復困難，放大放療的細胞毒性。Meta-analysis 資料顯示，CCRT 相比單純放療約可提高 8% 的五年總存活率。然而 cisplatin 累積劑量（目標 ≥200 mg/m²）的毒性不輕：腎毒性、聽力損傷（高頻耳鳴/聽力喪失）及骨髓抑制是常見限制因素。
第二是誘導化療（induction chemotherapy），以 TPF 方案（Docetaxel + Cisplatin + 5-Fluorouracil）最具代表性。TAX 323/324 試驗確立了 TPF 優於傳統 PF 方案，但 TPF 本身毒性頗重。誘導化療的戰略邏輯是：先測試腫瘤對化療的反應性——對誘導化療有顯著反應的患者通常繼續接受根治性放療；無反應者則提早辨識出治療抵抗性腫瘤，避免延誤手術。然而多個隨機試驗（如 DeCIDE、PARADIGM 試驗）未能證明誘導化療後接 CCRT 相比直接 CCRT 能改善整體存活，使其角色仍有爭議，目前誘導化療多用於腫瘤特別巨大（T4、大量淋巴結轉移）或需要先縮瘤才能安全手術的患者。
術後輔助治療方面，高風險特徵（切緣陽性、淋巴結囊外侵犯 extranodal extension）患者需接受術後同步放化療，以降低局部複發風險——EORTC 22931 及 RTOG 9501 兩個試驗確立了這個標準。
六、復發/轉移 HNSCC：EXTREME 到 KEYNOTE-048
對於無法接受手術或放療的復發/轉移（recurrent/metastatic, R/M）HNSCC，系統性治療長達二十年（1994–2016）以 EXTREME 方案作為一線標準：Cetuximab（抗 EGFR 單株抗體）+ Cisplatin/Carboplatin + 5-Fluorouracil，接著 Cetuximab 維持治療。EXTREME 試驗（Vermorken et al., NEJM 2008）是頭頸癌歷史上少數在一線 R/M 疾病中實現正向 OS 結果的試驗，中位總存活期從 PF 方案的 7.4 個月提升至 10.1 個月，雖然數字不亮眼，但已是彼時的最高標。
EXTREME 的統治地位在 2019 年被 KEYNOTE-048 試驗撼動。這個三臂隨機試驗（Burtness et al., Lancet 2019）將 pembrolizumab（抗 PD-1 免疫查核點抑制劑）以三種方式對比 EXTREME：pembrolizumab 單藥、pembrolizumab + 鉑類/5-FU、以及標準 EXTREME。
結果是頭頸癌治療史上具里程碑意義的一刻。在高表現 PD-L1（Combined Positive Score, CPS ≥20）的患者中，pembrolizumab 單藥的中位 OS 達 14.9 個月，顯著優於 EXTREME 的 10.7 個月（HR 0.61）；在全部 CPS ≥1 患者中，pembrolizumab 單藥 OS 同樣優於 EXTREME（13.6 vs 10.4 個月，HR 0.74）。Pembrolizumab + 化療的組合在整體人群中也顯示 OS 優勢。基於這個試驗，pembrolizumab 在 CPS ≥1 的患者中取代 EXTREME 成為新的一線首選。
KEYNOTE-048 的意義不只在換藥，它背後有幾個值得深思的訊息：第一，免疫治療在頭頸癌一線治療中是真實有效的，這在 KEYNOTE-048 之前並不確定；第二，CPS（Combined Positive Score，結合腫瘤細胞、免疫細胞及界面細胞的 PD-L1 表現評估方式）成為 R/M HNSCC 的關鍵生物標記，CPS ≥20 是預測 pembrolizumab 單藥受益的最佳切割點；第三，對 CPS 低或陰性的患者，pembrolizumab + 化療的組合仍比 EXTREME 更好，意味著化療的免疫協同效應可以彌補 PD-L1 表現不足的預測力。
不過，現實中 R/M HNSCC 的治療仍然充滿挑戰：中位 OS 僅 14 個月（最佳情況），五年存活率接近個位數，免疫治療的持久反應（durable response）只出現在少數患者。大多數接受 pembrolizumab 的患者在六個月至一年內疾病進展，進入二線治療的荒漠地帶。
七、Cetuximab 的角色與 EGFR 靶向的局限
Cetuximab 是第一個在 HNSCC 中獲得 FDA 批准的靶向藥物，也是截至 2026 年唯一在頭頸癌中確立臨床地位的 EGFR 靶向藥物。它是一個 IgG1 嵌合型單株抗體，透過競爭性結合 EGFR 胞外域，阻斷配體（EGF、TGF-α）的結合，並誘導受體內化降解，從而抑制下游 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 訊號途徑。此外，作為 IgG1 抗體，Cetuximab 還具有抗體依賴性細胞毒殺作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC），這個免疫機轉被認為是其療效的部分來源。
然而，EGFR 靶向在 HNSCC 中的故事是一個充滿希望但又令人沮喪的敘事。EGFR 在 HNSCC 中的過度表現率高達 90% 以上，這在最初看起來像是最完美的靶點——幾乎所有患者都有靶點，生物學邏輯清晰。然而現實是：
一、小分子 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑（TKI），如 gefitinib、erlotinib、lapatinib，在 HNSCC 中全面失敗。沒有任何一個 EGFR-TKI 在 HNSCC 的隨機試驗中達到主要終點。這和 NSCLC（非小細胞肺癌）的成功形成刺眼的對比，因為 EGFR-TKI 在 NSCLC 的成功高度依賴 EGFR 激活性突變（exon 19 缺失或 L858R），而 HNSCC 中這類 EGFR 突變率極低（<5%）。HNSCC 的 EGFR 是「overexpression without activating mutation」——靶點存在，但驅動性突變不存在，因此 TKI 的治療效果遠遜預期。
二、即使是 Cetuximab，其真實效益也有其天花板：在 R/M HNSCC 中，Cetuximab 單藥的反應率約只有 13%，且沒有可靠的預測性生物標記（EGFR expression level、EGFR copy number gain、RAS 狀態在 HNSCC 中均無法預測 Cetuximab 療效，這與 CRC 的 RAS 預測模型完全不同）。
三、在局部晚期 HNSCC，Cetuximab + 放療（Bonner 試驗）雖然對比單純放療有 OS 優勢，但在 RTOG 1016 和 De-ESCALaTE HPV 試驗中，Cetuximab + 放療的效果明顯劣於標準 cisplatin + 放療，尤其在 HPV+ 患者中，Cetuximab 方案的 OS 和局部控制率均顯著較差。這打破了原本以 Cetuximab 取代 cisplatin 用於 HPV+ 患者降低毒性的設想。
Cetuximab 目前的主要臨床定位是：EXTREME 方案的一部分（雖然一線地位已被 pembrolizumab 取代）、cisplatin 不耐受患者的局部晚期 CCRT 替代方案（雖然已知劣效）、以及二線單藥選項之一（療效有限）。更詳細的 EGFR 靶向敘事見 hnscc-egfr-landscape。
八、免疫治療的十年：從懷疑到確立，再到撞牆
HNSCC 在免疫治療時代的旅程，比某些腫瘤類型更為曲折。在 pembrolizumab 和 nivolumab 進入臨床之前，HNSCC 一直被認為是「免疫豐富（immunologically hot）」的腫瘤——高 TIL 密度、慢性炎症微環境、HPV 抗原表現——按理說應該是免疫治療的理想候選者。
**Nivolumab（抗 PD-1）**率先在 R/M HNSCC 二線治療中建立地位。CheckMate 141 試驗（Ferris et al., NEJM 2016）是頭頸癌領域的里程碑：在鉑類治療失敗後的 R/M HNSCC 患者中，nivolumab 對比研究者選擇的標準治療（methotrexate、docetaxel 或 cetuximab），顯示 OS 優勢（7.5 vs 5.1 個月，HR 0.70），一年存活率達 36% 對比 16.6%。值得注意的是，這個 OS 獲益在整體人群中是顯著的，但 PD-L1 分析顯示反應率在 PD-L1 ≥1% 患者中更高——這奠定了免疫查核點抑制劑在 HNSCC 中的基礎角色。
Pembrolizumab隨後在二線及 KEYNOTE-048 一線試驗中均確立地位（詳見前節）。整體而言，PD-1/PD-L1 抑制劑在 R/M HNSCC 中的腫瘤反應率約為 15–20%，但長期存活的「拖尾效應（tail of the curve）」是關鍵：有反應的患者中，一部分能夠實現持久緩解（durable response），存活超過三至五年，這在以往的 R/M HNSCC 治療中幾乎無法想像。
免疫治療的 CPS 作為生物標記的地位，在 HNSCC 中已獲臨床認可。CPS ≥20 可預測 pembrolizumab 單藥的一線療效，而 CPS 1–20 的患者更適合 pembrolizumab + 化療的組合。然而 CPS 的侷限性也很明顯：它是一個連續型指標，在不同切割點的臨床意義需要謹慎解讀；腫瘤內異質性（intratumoral heterogeneity）意味著活組織切片的 CPS 未必能代表整個腫瘤；此外，PD-L1 表現可以因先前治療、腫瘤進化而改變。
最重要的殘酷現實是：即使在 CPS 高的患者中，仍有 ~50–60% 的患者對 pembrolizumab 一線治療無顯著反應，且目前尚無可靠的二線選項可以在 pembrolizumab 失敗後接棒。這個 checkpoint-refractory（查核點抑制劑耐藥）的人群，是 2026 年 HNSCC 最嚴峻的未滿足需求。
九、未被滿足的需求：現有武器到達的邊界
如果把 HNSCC 的治療地圖畫出來，會發現一個清楚的輪廓：在局部晚期疾病的根治性治療方面，放療技術（IMRT 的普及）和手術（TORS）的進步讓早中期患者的預後已相當不錯，尤其是 HPV+ 患者；但進入 R/M 疾病的領域，治療成效顯著下降，且多個未解問題仍在懸而未決。
第一大缺口：Checkpoint-refractory 疾病，尤其是 HPV 陰性患者。HPV- 的 R/M HNSCC 患者（主要由菸酒誘發）在接受 pembrolizumab ± 化療一線治療失敗後，幾乎沒有有效的後線選項。這類患者的腫瘤免疫微環境往往更為抑制性（immunosuppressive），TIL 密度低、MDSCs（骨髓衍生抑制細胞）活躍、TGF-β 訊號高度活化。現有的 PD-1 抗體在這個背景下的反應率低於 10%，且進展後沒有標準三線方案，主要依賴多西他賽（docetaxel）等細胞毒性化療的挽救性使用，中位 OS 往往不超過四至六個月。
第二大缺口：缺乏可靠的預測性生物標記。目前 CPS 是唯一廣泛應用的預測指標，但如前述，其預測精確度有限。TMB（tumor mutational burden）在多個試驗的事後分析中對 HNSCC 的預測價值不一致。HPV 狀態是口咽癌的強力預後因子，但不是所有亞群的預測因子——HPV+ 患者中仍有 20–30% 對免疫治療無反應，而 HPV- 患者中也有少數例外的長期反應者。基因組層次的預測標記（NOTCH1 突變、CDKN2A 缺失、PTEN 狀態等）目前仍停留在探索性分析，尚無法指導臨床決策。
第三大缺口：二線後的治療空白。Checkpoint 失敗後，歐美指南僅提供有限選項：cetuximab（若未曾使用）、taxane 類（docetaxel/paclitaxel）、methotrexate、及以研究為目的的臨床試驗登記。這個「治療荒漠（treatment desert）」驅使了大量新藥開發，但目前（截至 2026 年上半年）尚無新藥在確定性試驗中突破。
第四大缺口：EGFR 靶向的重新定義需求。前述 TKI 全面失敗的歷史說明，單純針對 EGFR 過表現的策略是不夠的。新一代 bispecific ADC（如靶向 EGFR/cMET 或 EGFR/B7-H3 的抗體藥物偶聯物）正在嘗試重新激活 EGFR 靶點的臨床價值——這是否能突破既有上限，是當前最值得關注的新藥方向之一（詳見 hnscc-egfr-landscape）。
第五大缺口：局部晚期疾病的治療相關毒性。即使是治療成功的局部晚期患者，放化療後的長期毒性（吞嚥困難、乾口症、聽力損傷、纖維化）嚴重影響生活品質。De-escalation 策略的探索（尤其針對 HPV+ 患者）是試圖在不妥協療效的前提下降低毒性，但如何準確辨識哪些患者可以安全降低治療強度，目前尚無明確答案。
十、2026 年的地平線
站在 2026 年來看 HNSCC 的治療地圖，有幾個清楚的方向正在匯聚：
免疫治療的組合策略是當前最熱門的探索方向，包括 PD-1 + CTLA-4 雙重抑制（如 CheckMate 651 試驗的 nivolumab + ipilimumab，雖然整體人群結果未達顯著，但高 CPS 亞群的探索性結果值得關注）、PD-1 + LAG-3（relatlimab）、PD-1 + TIGIT 等新靶點組合。這些試驗的目標是擴大免疫治療的受益人群，突破單一 PD-1 抑制的天花板。
**ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體藥物偶聯物）**在 HNSCC 中的開發正在加速，靶點涵蓋 EGFR、B7-H3（CD276）、HER3、TROP2、Nectin-4 等。ADC 的機制結合了靶向性（透過抗體選擇腫瘤細胞）和細胞毒性（透過 payload 如 MMAE、DXd 等直接殺腫瘤），並具有「旁觀者效應（bystander effect）」——即使部分腫瘤細胞靶點表現不均，從鄰近細胞釋放的 payload 也能有殺傷作用。這個特性對於靶點表現異質的 HNSCC 尤為重要。
IL-1α 作為 EGFR-TKI 抗性機轉的新發現（AACR 2026 AB#3481）可能為重新評估 EGFR 靶向策略提供新角度，詳述見 hnscc-egfr-landscape。
HNSCC 在 2026 年的位置，像是一個早期定位已相對成熟（尤其 HPV+ 疾病），但晚期、難治性疾病仍急需突破的腫瘤類型。它不是乳癌或肺癌那樣擁有豐富靶向選項的「富裕市場」，但其全球發生率、未被滿足的需求規模、以及正在湧現的新機轉洞見，使其成為 2026 年新藥開發的真實前沿。