HNSCC 治療新分子全景（AACR 2026）
從 AACR 2026 的 358 篇 HNSCC 摘要中，一個清晰的訊號浮現：頭頸癌不再是治療的荒漠。這一年，多個架構上完全嶄新的藥物分子同時登上舞台，且每一個都指向過去解決不了的問題。
一、為什麼 2026 是轉折點
2016 年前後，pembrolizumab 和 nivolumab 改寫了復發/轉移性 HNSCC 的一線治療格局。在那之前，鉑類化療加上 cetuximab（EXTREME 方案）幾乎是終點線。在那之後的整整十年，這個疾病的治療架構幾乎沒有根本性的改變——checkpoint inhibitor 的應答率天花板始終卡在 20% 左右，而 HPV-negative 的病人更難突破。
AACR 2026 呈現的不是「又多了幾個 me-too 藥物」，而是三個本質不同的改變同時到來：
第一，分子設計的架構創新。 雙靶 ADC（bispecific ADC）、雙 payload ADC、ML-衍生的 T cell engager、IL-12 prodrug——這些分子的設計邏輯不是現有藥物的改版，而是重新想清楚「精準殺傷的障礙在哪裡」之後的解答。
第二，checkpoint 耐藥問題被多線攻擊。 從 PD-1/TIGIT 雙靶阻斷，到腫瘤微環境局部重程序化，到 ADC 誘發免疫原性細胞死亡——三條路線針對的是 checkpoint 治療失敗的三個不同機制，而不是重複解同一道題。
第三，biomarker 層的多元化。 ctDNA、唾液 fragmentome、spatial transcriptomics、AI 組織病理評分正在取代 HPV status 作為唯一分層工具，讓精準試驗設計在 HNSCC 首次成為可能。
這個匯聚不是偶然的。過去五年，ADC 工程技術（linker 穩定性、payload 多樣化、bispecific backbone 的臨床可行性）和免疫腫瘤學的 single-cell 解析同時成熟。HNSCC 作為 EGFR 過表達率極高、B7-H3 廣泛陽性、T cell 耗竭機制已被 spatial profiling 釐清的癌種，自然成為這些平台技術的聚焦點。
以下各節按技術類別展開，每個程式都講清楚：靶點邏輯、設計哲學、臨床意義。
二、ADC 新浪潮：六個程式，六個不同的切入點
ADC 的核心邏輯是一句話：用抗體的精準定位，讓細胞毒 payload 只送到有靶點的腫瘤細胞。但實際操作中，這個想法面臨三個歷史性困難：一是靶點在正常組織也有表達（on-target off-tumor 毒性），二是腫瘤靶點表達不均一（heterogeneity 讓部分細胞逃脫），三是 payload 耐藥（長期使用後腫瘤細胞對 payload 産生抵抗）。AACR 2026 上的 ADC 程式，每一個都在嘗試從不同角度克服其中一個或多個障礙。
STRO-227：雙 payload 設計的先驅
STRO-227 針對 PTK7（protein tyrosine kinase 7），一個在 HNSCC、宮頸癌和卵巢癌中高度過表達的跨膜受體。PTK7 本身作為 ADC 靶點的優勢在於它主要在腫瘤表面，正常上皮細胞低表達。
但 STRO-227 真正的創新是它的 payload 設計：同一個抗體上攜帶了兩種作用機制互補的細胞毒素。這個「雙 payload」架構（dual-payload ADC）的設計邏輯類似廣效抗生素組合使用——當腫瘤細胞對其中一個 payload 産生耐藥時，另一個仍能繼續殺傷。對 HNSCC 這種本就異質性高的腫瘤，這個設計在理論上比單 payload ADC 更難被逃脫。
RT023：Bispecific ADC 的第一波——CEACAM5/EGFR
RT023 是一個設計邏輯相當獨特的程式：它的 antibody backbone 本身就是雙靶的（bispecific），同時結合 CEACAM5 和 EGFR，然後在這個雙靶抗體上再掛 ADC payload。
這個設計解決的是什麼問題？CEACAM5 在 HNSCC 中有一定程度的表達，但表達量並不一致。EGFR 的表達更廣泛，但如果只靠 EGFR 做 ADC 靶點，正常上皮組織的 EGFR 表達會帶來毒性。把兩個靶點的「AND」邏輯用於 ADC 定向——只有同時表達 CEACAM5 和 EGFR 的細胞才會被高效殺傷——從理論上可以壓縮 on-target off-tumor 毒性窗口。
在 HNSCC 的背景下，CEACAM5+EGFR co-expression 的患者比例雖然需要更多臨床 biomarker 數據支撐，但這個 first-in-class 設計哲學代表了一個方向：用組合靶點縮小毒性窗口，而不是只靠更低劑量。
OBI-904：繞過 enfortumab vedotin 的 Globo H 策略
OBI-904 的靶點策略更為迂迴。Nectin-4 是目前 urothelial carcinoma 和部分 HNSCC 的熱門 ADC 靶點，而 enfortumab vedotin 已在 Nectin-4+ 腫瘤中展現療效。問題是：隨著 enfortumab vedotin 的使用擴大，Nectin-4 相關的耐藥機制開始出現。
OBI-904 的策略是使用 Globo H 這個腫瘤特異性糖抗原（glycan antigen）來導向，而非依賴 Nectin-4 的蛋白靶點直接定位。Globo H 在 HNSCC 腫瘤細胞表面的表達具有一定的腫瘤選擇性，且其生物學功能獨立於 Nectin-4 信號通路。換言之，這個程式假設在 Nectin-4 耐藥後的患者群體中，Globo H 仍可作為有效的 ADC 投遞錨點。
這是一個迎接「後 enfortumab 時代」的預布局——在競爭者的耐藥窗口打進去。
PF-08046033（Pfizer）：靶向間質轉化後的 GPNMB
Pfizer 的 PF-08046033 靶向 GPNMB（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B）。GPNMB 在腫瘤中的表達模式有一個特殊性：它在經歷上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的腫瘤細胞中高度富集。在 HNSCC 中，EMT 是侵襲性和轉移的重要驅動力，也是 cetuximab 等現有治療的耐藥機制之一。
靶向 GPNMB 的戰略意涵是：這個 ADC 設計來殺傷的，恰恰是腫瘤中最具侵襲性、最難用現有療法控制的間質化細胞亞群。從藥物開發角度看，這個「耐藥亞群是靶點」的思路，相比傳統「打主要克隆」的 ADC 策略，代表了一個重要的設計轉向。
CS5006：Integrin β4，基底層的新靶點
CS5006 靶向 integrin β4，一個在 HNSCC 的基底細胞層（basal layer）高度表達的黏附分子。integrin β4 在正常角質形成細胞中有一定表達，但腫瘤細胞過表達且功能異化——在腫瘤環境中，它參與細胞遷移和侵襲。
作為 ADC 靶點，integrin β4 的新穎性在於它不在現有 HNSCC 療法的靶點清單上，因此幾乎可以確定不存在交叉耐藥的問題。對於已經接受過 cetuximab（EGFR）和 checkpoint inhibitor（PD-1/L1）治療失敗的患者，CS5006 理論上提供了一個機制上完全正交的選項。
NEOK001（ABL206）：B7-H3×ROR1，雙靶的下一代設計
NEOK001（又稱 ABL206）是一個以 B7-H3 和 ROR1 為雙靶的 bispecific ADC。B7-H3 是一個廣泛在固態腫瘤中過表達的免疫檢查點相關蛋白，在 HNSCC 中陽性率很高；ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）則在多種腫瘤的腫瘤幹細胞群中有選擇性表達。
這個組合的設計哲學是「主靶 + 幹細胞靶」——B7-H3 負責廣覆蓋的主要腫瘤殺傷，ROR1 負責清除具有腫瘤起始能力的幹細胞亞群。如果這個假說成立，NEOK001 在理論上同時攻擊腫瘤的「大部隊」和「種子」，減少長期復發的驅動細胞庫。
對藥廠經理而言，B7-H3+ROR1 的組合靶點設計意味著患者選擇可能需要雙 biomarker 篩選，這在早期試驗設計中是必須預先規劃的門檻。
三、Bispecific ADC 的設計哲學：LUA005 與 LUA006
在以上六個程式的基礎上，上海齊魯製藥（Qilu Pharmaceutical）的 LUA005 和 LUA006 代表了這一代 bispecific ADC 設計哲學中最具代表性的兩個範本。它們值得單獨深入分析，因為它們各自解決了 ADC 領域的一個核心問題。
LUA005（EGFR/cMET）：對抗異質性與交叉耐藥（AB#5294）
LUA005 靶向 EGFR 和 cMET，但它的創新不在於靶點組合本身，而在於具體的設計細節。
EGFR/cMET 組合的背景： EGFR 在 HNSCC 中過表達率超過 90%，但靶向 EGFR 的療法（cetuximab、EGFR-TKI）的耐藥問題至今未解。其中一個重要的耐藥機制就是 cMET 信號通路的代償性激活——當 EGFR 被阻斷後，腫瘤細胞轉而倚賴 MET 維持增殖。因此，EGFR/cMET 雙靶的設計有明確的機制理由。
LUA005 的差異化設計： 大多數雙靶 ADC 採用 1+1 格式（每個靶各一個結合臂）。LUA005 採用雙臂設計（bivalent arms）——對 EGFR 是低親和力但高親和活性（low affinity, high avidity），對 cMET 則是高親和力。這個不對稱設計的邏輯是：對 EGFR 的 bivalent 高親和活性確保 EGFR 高表達腫瘤細胞的高效攝取；但通過壓低對單個 EGFR 的親和力，減少正常角質形成細胞（正常皮膚有 EGFR 但不共表達高 cMET）被殺傷的毒性。
臨床前數據顯示，LUA005 對正常人角質形成細胞的毒性顯著低於現有的 EGFR ADC benchmark（AB#5294），同時在 EGFR/cMET 異質性表達的 CDX 和 PDX 模型中均維持強效療效。更關鍵的是，在 cetuximab 耐藥、osimertinib 耐藥和免疫療法耐藥的模型中，LUA005 仍有顯著的腫瘤抑制活性。Cynomolgus 猴毒性研究顯示，最高無嚴重毒性劑量（HNSTD）達 60 mg/kg（Q3W），無顯著 on-target 毒性或間質性肺炎（ILD）。
為什麼這對 HNSCC 重要： HNSCC 患者在 cetuximab 失敗後，後續選項極為有限。LUA005 的設計邏輯直接針對「EGFR 治療後 cMET 代償」這個耐藥機制，且對 EGFR-low 腫瘤也有療效（這在 HNSCC 的異質性腫瘤群體中有重要意義）。預計 2026 年初進入 Phase I 試驗。
LUA006（EGFR/B7-H3）：雙 payload 對抗雙重異質性（AB#5782）
LUA006 走的是更進一步的路：它不只是雙靶，還帶了雙 payload。
設計問題的出發點： 在 EGFR 和 B7-H3 這兩個靶點都廣泛表達於 HNSCC、NSCLC squamous、ESCC 的情況下，單靶 ADC 面臨的問題是：腫瘤中的靶點表達是空間異質的，一個細胞亞群可能高表達 EGFR 但低表達 B7-H3，另一亞群則相反。如果你的 ADC 只靶向 EGFR，B7-H3-高的細胞亞群不受影響；反之亦然。
LUA006 的解法： 以 EGFR/B7-H3 bispecific antibody 為 backbone，再分別掛上兩種作用機制互補的 payload（具體 payload 種類在 abstract 中以 proprietary 方式描述），並通過 linker 設計達到序列性釋放（sequential release）。關鍵設計點：
- 對 EGFR 採用減弱親和力（attenuated binding）以降低正常上皮毒性
- 對 B7-H3 採用強化結合和內化動力學
- 兩種 payload 互補的作用機制確保耐藥路徑的交叉覆蓋
臨床前結果顯示，LUA006 在多種 EGFR/B7-H3 表達量不同的細胞株中均達到奈莫爾（nanomolar）級別的細胞毒性，對正常角質形成細胞的毒性則顯著低於現有 EGFR 靶向 ADC（AB#5782）。在多個 CDX 模型中，單次給藥就能誘發深度且持久的腫瘤退縮，且在已知耐藥（包括藥物外流泵過表達）的模型中仍維持活性。
Bispecific ADC 的商業邏輯： 對藥廠經理而言，LUA005 和 LUA006 代表的設計邏輯有一個重要的商業意涵：雙靶 ADC 讓患者選擇策略（patient selection）複雜化，但同時也讓競爭者更難進行頭對頭比較——因為「EGFR+cMET double positive」或「EGFR+B7-H3 co-expressing」的患者亞群本質上定義了一個競爭者難以直接對照的小眾市場。
四、VBC101：bispecific ADC 的臨床舞台首秀（AB#10356）
與 LUA005/LUA006 仍在臨床前階段不同，VBC101（VelaVigo/Shanghai）已進入 Phase I/IIa 試驗。VBC101 同樣靶向 EGFR 和 cMET，payload 使用 exatecan（拓樸異構酶 I 抑制劑，與 T-DXd 同族），DAR（drug-to-antibody ratio）為 4。
VBC101 的 Phase 1/2a 試驗設計（NCT07136779）包含了專門的 HNSCC 擴展隊列（Cohort 3），計劃入組 30 名患者。相對於 EGFRm NSCLC（Cohort 1）和 mCRC（Cohort 2），HNSCC 隊列使用 EGFR/cMET 野生型設計——反映了 HNSCC 中 EGFR 突變率低但過表達率高的特殊生物學特性。
VBC101 使用 exatecan 而非 DXd 的策略選擇具有潛在的 sequence rationale：若未來 HNSCC 患者先接受過 DXd-based ADC 治療失敗，exatecan 在 payload 機制上仍有可能提供救援療效，儘管目前尚無臨床證據支持。
五、T-cell Engager 新秀
ADC 是一類解答，T-cell engager（TCE）是另一類。ADC 的邏輯是「直接殺」，TCE 的邏輯是「讓免疫系統去殺」——通過一端結合腫瘤靶點、另一端結合 CD3（T 細胞的激活受體），把 T 細胞強制拉近腫瘤細胞旁完成殺傷。
LGTX-101：Machine Learning 設計的 Nectin-4×CD3 TCE
LGTX-101 的靶點組合是 Nectin-4（腫瘤端）×CD3（T 細胞端）。Nectin-4 在 HNSCC 中有一定的表達，更重要的是它在 urothelial carcinoma 中有 FDA-approved ADC（enfortumab vedotin）的驗證，為 Nectin-4 作為 HNSCC 靶點提供了一定的概念支撐。
LGTX-101 的特殊性在於其結合架構（binding architecture）由機器學習工具推導。傳統 TCE 的 CD3 結合端設計依賴人工經驗和篩選，ML-derived 設計的主張是通過大規模虛擬篩選找到親和力和特異性的最優化空間，同時最小化 T 細胞的非特異性激活（cytokine release syndrome 的主要來源）。
DBXO-1：多肽-MHC 複合體的多靶 TCE
DBXO-1 是一個概念上更為激進的程式：它靶向多個不同的肽-MHC（peptide-major histocompatibility complex）複合體。pMHC 呈現的是腫瘤細胞內部的突變多肽——相較於表面蛋白靶點，pMHC 靶向的是更具腫瘤特異性的「指紋」。
這個設計的潛在優勢是高特異性；挑戰在於 pMHC 的靶標因 HLA type 和腫瘤突變景觀而高度個體化，臨床開發的可規模化性仍是待解問題。
BC602：LGR5×EGFR 的幹細胞清除邏輯
BC602 是一個 LGR5×EGFR 雙特異性抗體，目前處於 IND-enabling 階段，計劃於 2026 年 Q3 提交 HNSCC 的 IND 申請。LGR5（Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5）是 Wnt 信號通路的標誌性幹細胞標記，在 HNSCC 的腫瘤幹細胞亞群中有選擇性表達。
BC602 的設計哲學是「雙頭並攻」：EGFR 端負責攻擊主要腫瘤細胞群，LGR5 端負責清除腫瘤幹細胞。後者的重要性在於：現有治療主要殺傷非幹性腫瘤細胞，而 LGR5+ 幹細胞亞群往往是復發的根源。
Rilvegostomig（AZD2936）：PD-1/TIGIT 雙靶的深度數據
Rilvegostomig 的詳細分析見第六節（checkpoint 耐藥）。在 TCE 的脈絡下值得記錄的是：它在 42 個新診斷 HNSCC 患者的 ex vivo 腫瘤切片測試中，免疫激活率為 28.6%，是 anti-PD-1 單藥（9.5%）的三倍（AB#7143）。這個數字本身不是最終療效指標，但 ex vivo 實驗室數據與 KEYNOTE-689 的 major pathological response rate 高度吻合的一致性，給 rilvegostomig 的臨床換算提供了可信度基礎。
六、Amivantamab 的擴張版圖
Amivantamab 是 Johnson & Johnson 的 EGFR/MET 雙特異性抗體，已在 EGFR 突變型 NSCLC 取得 FDA 批准的四個適應症。在 AACR 2026，它的擴張輪廓更加清晰：OrigAMI 系列試驗正在把這個分子的觸角從肺癌延伸到結直腸癌，同時在機制研究層面為其跨適應症應用建立生物學基礎。
為什麼是 EGFR/MET 雙靶？
理解 amivantamab 的跨適應症邏輯，必須先理解它解決的核心問題。在 EGFR 靶向治療中，單靶阻斷（cetuximab 靶 EGFR 的 domain III）的主要耐藥機制之一是 MET 信號通路的代償激活——腫瘤細胞在 EGFR 被打壓後「轉移」到 MET。MET amplification 在 EGFR 耐藥的 CRC 患者中出現率達 5-23%，且隨後線治療遞增。
Amivantamab 同時阻斷 EGFR 和 MET，且具備 Fc 介導的免疫效應功能（ADCC/ADCP），不只是信號通路阻斷劑，還有招募免疫細胞的功能。這個多重作用機制讓它在理論上比單靶抗體對耐藥機制有更強的覆蓋。
OrigAMI-2：在結直腸癌替代 cetuximab（AB#10295）
OrigAMI-2（NCT06662786）是一個全球 Phase III 試驗，在 1000 名左側 RAS/BRAF 野生型轉移性 CRC 患者中，比較 amivantamab 對上 cetuximab，兩組均聯合 FOLFOX 或 FOLFIRI。試驗在 21 個國家的 216 個中心開展。
設計的戰略意涵：這不只是一個「amivantamab vs cetuximab」的療效比較試驗，而是一個 amivantamab 能否成為新一代 EGFR-targeting backbone 的宣示。OrigAMI-1 Phase 1b/2 數據（Pietrantonio, ESMO 2024）在 RAS/BRAF WT CRC 中顯示了 amivantamab + FOLFOX/FOLFIRI 的「快速且持久」腫瘤縮退。Phase III 若成功，amivantamab 將在結直腸癌拿下一個獨立的市場。
OrigAMI-3：二線 CRC 的 MET 耐藥覆蓋（AB#10246）
OrigAMI-3（NCT06750094）聚焦二線 CRC：700 名患者，比較 amivantamab + FOLFIRI 對上 cetuximab 或 bevacizumab + FOLFIRI。這個試驗的設計邏輯更直接指向 MET 耐藥問題——二線患者往往已在一線 anti-EGFR 治療後産生 MET-mediated 耐藥，正是 amivantamab 雙靶覆蓋的適應場景。
EGFR ECD 突變的差異活性：amivantamab vs cetuximab（AB#2484）
J&J 的機制研究（Lehman et al.）比較了 amivantamab、cetuximab 和 panitumumab 對 29 個 EGFR ECD（ectodomain）耐藥突變的活性差異。結果顯示，amivantamab 對 cetuximab 和 panitumumab 耐藥的主要突變（V441、G465、S492）仍保有結合活性和功能性阻斷——原因是 amivantamab 的表位（epitope）相對於 cetuximab 向外偏移，避開了這些耐藥突變的熱點殘基（AB#2484）。
OrigAMI-1 臨床案例初步支持：一名帶有 EGFR ECD S492R 突變（cetuximab 耐藥）的 CRC 患者在 amivantamab 治療後達到 partial response。
對 HNSCC 的啟示： HNSCC 中 EGFR ECD 突變雖然不如 CRC 普遍，但在 cetuximab 治療後的繼發耐藥患者中同樣可能出現。Amivantamab 對 cetuximab 耐藥 ECD 突變的覆蓋能力，理論上為 HNSCC 的後線使用打開了一條路——儘管目前 HNSCC 的適應症試驗數據尚未成熟。
七、GFS784：panRAS ADC 的概念驗證（AB#3362）
GFS784 代表了一個更激進的 ADC 設計概念——在 EGFR 靶向的 antibody backbone（cetuximab）上，掛上的 payload 不是傳統細胞毒，而是一個panRAS(ON) 抑制劑（GF005095），通過 cyclophilin A 機制靶向活化態（GTP-bound）的所有 RAS 突變體（K/H/N-RAS）。
這個設計的邏輯稱為「FAScon（Functional Antibody and Synergistic conjugate）」：抗體不只是投遞工具，它本身的靶點（EGFR 阻斷）和 payload 的靶點（RAS 阻斷）在同一條信號通路上協同作用，而非獨立殺傷。
HNSCC 中 RAS 突變率雖然不如 CRC 或 NSCLC 高，但 KRAS 野生型 HNSCC 中 RAS 信號通路的過度激活（EGFR 介導的野生型 RAS 過激活）同樣是 cetuximab 耐藥的機制之一。GFS784 在 RAS 突變和野生型 CDX 模型中均顯示亞奈莫爾（sub-nanomolar）IC50，且比 DXd-based ADC 對比組更強。如果臨床前結果能在患者身上複製，GFS784 為 EGFR + RAS 通路雙重阻斷提供了一個新型 ADC 實現路徑。
八、IL-1α 的耐藥警示：EGFR inhibitor 的世代侷限（AB#3481）
在所有 ADC 和靶向藥的討論背景下，一篇來自愛荷華大學的基礎研究（AB#3481）投下了一個引人深思的警示：IL-1α（interleukin-1 alpha）表達能誘導 HNSCC 對所有四個世代的 EGFR TKI 産生耐藥。
研究在三株 EGFR 野生型 HNSCC 細胞株（FaDu、Cal-27、SQ20B）上測試了 erlotinib（第一代）、afatinib（第二代）、osimertinib（第三代）和 silevertinib（第四代）。四種 TKI 處理後，所有細胞株都釋放 IL-1α（而非 IL-1β），且 IL-1α 過表達導致對四個世代 TKI 的交叉耐藥。Anakinra（IL-1 受體拮抗劑）和 neutralizing anti-IL-1α 抗體能逆轉這個耐藥表型。
這個發現的架構意義： EGFR TKI 在 HNSCC 多次臨床試驗中失敗，過去的解釋多聚焦於 EGFR 突變率低（不像 NSCLC 有 EGFR 敏感突變）。AB#3481 提出的是另一個解釋：即使 EGFR 是驅動靶點，inflammatory microenvironment（IL-1α 介導的炎症微環境）會「把制動踩死」，讓 TKI 無從發揮。這不是一個「換更好的 TKI 能解決」的問題，而是一個需要anti-IL-1 組合策略的問題。
這對 HNSCC 藥物開發的 implication 是明確的：在 EGFR-targeting 試驗設計中，如果不加入抗炎組合臂，歷史上的失敗可能在下一個世代 TKI 中重演。
九、對藥廠經理的啟示：pipeline 佈局與差異化策略
站在 2026 年的這個截面，HNSCC 藥物開發的競爭格局可以用以下幾個維度來理解：
靶點層的收斂與分散
EGFR/cMET 軸已成為最擁擠的靶點空間：amivantamab（已上市的 NSCLC 跨適應症擴展）、LUA005（臨床前，DAR8，bispecific ADC）、VBC101（Phase I，exatecan payload），加上 GFS784 的 panRAS 組合——至少四個程式在同一個靶點組合上競爭。進入這個空間的新玩家，必須回答的差異化問題是：payload 不同（MMAE/exatecan/topo-1 的序列價值）、給藥方式不同（皮下 vs 靜脈）、還是患者族群不同（ECD 突變後線 vs 初治）？
B7-H3 軸（LUA006 的 EGFR/B7-H3 雙靶、NEOK001 的 B7-H3/ROR1）目前競爭者相對少，且 B7-H3 在 HNSCC 的陽性率廣泛，是一個仍有差異化空間的靶點選擇。
時機上的「先到優勢」
VBC101 和 GIGA-564 等已進入臨床的程式，在 HNSCC 患者群體中積累真實人體安全數據的窗口至少早於後進者兩年。對已在 Phase II/III 的程式（rilvegostomig、amivantamab OrigAMI 系列），窗口差距更大。在一個患者池相對有限的癌種，試驗啟動時機直接影響入組速度。
試驗設計的進化需求
61 個 FIH 摘要中，絕大多數仍採用單藥、單 biomarker 的設計。但 AB#3481（IL-1α 耐藥）清楚顯示，未加抗炎組合的 EGFR 單藥試驗正在重蹈歷史覆轍。最有可能産生突破性數據的試驗設計，應從 Phase I 起就預設組合臂，並從基線就收集 spatial transcriptomics 或 TME profile 數據。
HPV-negative 作為獨立的設計變數
14 篇 AACR 2026 摘要確認 HPV-negative HNSCC 具有獨特的 T cell 耗竭生物學（CXCL14 缺失、慢性抗原刺激導致的深度 exhaustion）。以 HPV-negative 為一線治療假說的程式，需要從 Phase I 就設計對應的患者選擇邏輯，而不是在 Phase III 亞組分析中補救。
附錄：本文引用之 AACR 2026 摘要
| 摘要 | 藥物/主題 | 要點 |
|---|---|---|
| AB#5294 | LUA005（EGFR/cMET bispecific ADC） | 雙臂設計，較廣治療窗口，NHP 毒性良好 |
| AB#5782 | LUA006（EGFR/B7-H3 bispecific ADC + dual payload） | 雙靶雙 payload 克服異質性和耐藥 |
| AB#10356 | VBC101（EGFR/cMET bispecific ADC, Phase I/IIa） | 已進臨床，含 HNSCC 擴展隊列 |
| AB#10295 | OrigAMI-2（amivantamab vs cetuximab, 1L CRC Phase III） | Amivantamab 挑戰 cetuximab 標準治療 |
| AB#10246 | OrigAMI-3（amivantamab + FOLFIRI, 2L CRC Phase III） | MET 耐藥覆蓋，二線 CRC |
| AB#2484 | Amivantamab vs EGFR ECD 突變 | Amivantamab 覆蓋 cetuximab 耐藥突變 |
| AB#3362 | GFS784（EGFR-panRAS ADC） | FAScon 協同設計，panRAS(ON) payload |
| AB#3481 | IL-1α → EGFR TKI 耐藥 | 跨四代 TKI 的 IL-1α 介導耐藥機制 |
| AB#7143 | Rilvegostomig（PD-1/TIGIT bispecific） | 28.6% 免疫激活率 vs anti-PD-1 的 9.5% |
撰稿：Apex AI Institute Wiki 工作組 ｜ 來源：AACR 2026 摘要資料庫 + AAI HNSCC Briefing（2026-05-01）